宮頸混合性腺神經內分泌癌2例并文獻復習

方甜甜 顧蕓

[摘要]?混合性神經內分泌–非神經內分泌腫瘤被定義為由神經內分泌腫瘤和非神經內分泌腫瘤組成的混合性上皮性腫瘤，具有高侵襲性、預后差的特點。本文報道2例宮頸混合性腺神經內分泌癌的病例，并結合文獻討論該病的臨床病理特征、分子特征、診斷與鑒別診斷、治療及預后。

[關鍵詞]?子宮頸腫瘤；神經內分泌腫瘤；病例報道

[中圖分類號]?R737.33??????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.13.033

宮頸惡性腫瘤95%以上起源于上皮細胞，為器官特異性癌。宮頸腺癌占宮頸腫瘤的20%～25%，神經內分泌腫瘤僅占宮頸腫瘤的1.0%～1.5%，宮頸混合性腺神經內分泌癌（mixed?adenoneuroendocrine?carcinoma，MANEC）則更為罕見[1]。本文回顧性分析2例宮頸MANEC病例，以期提高臨床及病理醫生對該疾病的認識。

1??病例資料

病例1，女，58歲，因婦科檢查發現宮頸贅生物入院，行宮頸贅生物摘除術。病理提示低分化癌，傾向神經內分泌癌，遂行經腹廣泛性全子宮切除術+雙側附件切除術+盆腔淋巴結清掃術。眼觀：宮頸口光滑，宮頸管壁間見可疑病灶，最大徑2.5cm。鏡檢：腫瘤由腺管結構（70%）和實性片狀區域（30%）組成，腺管大小不一，形狀不規則，成角或背靠背排列，部分呈篩狀，見圖1。實性區由小細胞構成，細胞圓形或橢圓形，胞質稀少，核質比高，染色質粗糙，核分裂象易見。免疫組織化學：雌激素受體（estrogen?receptor，ER）、孕激素受體（progesterone?receptor，PR）、P40、P63均為陰性，P53野生型，見圖1。2種成分P16均顯示彌漫強陽性，腺管區域CK8/18和CAM5.2陽性表達，實性區域CgA、Syn陽性表達。Ki-67實性區增殖指數約80%。

病例2，女，40歲，性生活后陰道流血，白帶增多，人乳頭瘤病毒（human?papilloma?virus，HPV）16、45、82型陽性。陰道鏡提示宮頸贅生物，行宮頸贅生物摘除術。病理提示宮頸低分化癌，傾向腺癌，遂行經腹廣泛性全子宮切除術+雙側附件切除術+盆腔淋巴結清掃術。眼觀：宮頸局部見灰黃菜花樣組織，大小5.0cm×4.0cm×1.5cm；切面灰黃質脆，侵及宮腔。鏡檢：腫瘤主要由實性片狀區域構成（60%），可見多灶壞死。腫瘤細胞密度高，胞質稀少，核圓形或稍拉長，核質比高，染色質分散顆粒狀，核分裂象易見。另見部分腺管狀區域（40%），腺體融合呈篩狀。腫瘤上皮細胞高柱狀，胞質內黏液相對稀少，核長深染。免疫組織化學：ER、PR、P40、P63均為陰性，P53野生型。2種成分P16均顯示彌漫強陽，腺管區域CK8/18和CAM5.2陽性表達，實性區域CgA、Syn陽性表達，見圖2。Ki-67實性區增殖指數約80%。

2??討論

世界衛生組織第4版女性生殖道腫瘤分類中混合性腺癌-神經內分泌癌在宮頸腺癌章節有單獨的命名和介紹；第5版則將神經內分泌腫瘤列為一個獨立的章節，而不是在每個器官的章節內，其中也包括MANEC。

關于混合性神經內分泌-非神經內分泌腫瘤（mixed?neuroendocrine-non-neuroendocrine?neoplasm，MiNEN）組織起源目前有3種觀點：第一種觀點認為兩種成分來自于具有雙向分化能力的多能干細胞[2]。自20世紀以來，曾有多項研究對胃腸道MANEC進行全基因組測序，發現兩種腫瘤擁有共同的基因突變如P53、APC和KRAS，且這種共同的基因突變與該部位純腺癌發生的突變類似[3]。由此認為這兩種腫瘤具有共同的克隆起源，來自于具有多重分化的干細胞。第二種觀點認為兩種成分是兩種獨立的腫瘤，來源于不同的前體，巧合地出現在同一個位置。支持該學說的學者認為MiNEN是兩種腫瘤共存模式。他們發現兩種成分具有獨立且不同的基因突變。Hashimoto等[4]研究發現腺癌成分TP53為突變型，而神經內分泌癌TP53為野生型，在轉移的淋巴結中也表現出向腺癌轉變的趨勢。第三種觀點認為癌的成分經過DNA突變而轉化為神經內分泌表型。Harada等[5]研究提示Notch1-Hes1信號通路可抑制神經內分泌功能，敲除膽管癌細胞中的Notch1基因，發現膽管癌細胞轉化成神經內分泌腫瘤。因此，研究者推測MiNEN中的神經內分泌成分是由腺癌成分轉分化而來。有報道顯示，c-Myc和SMARCA突變可能在轉分化中起重要作用。目前多數學者支持第一種觀點，MiNEN的起源問題仍待進一步探索。

宮頸MANEC臨床表現和大體特征與宮頸其他惡性腫瘤相似，表現為陰道不規則出血，外生菜花樣或浸潤性腫塊，并無特異性。鏡下由兩種成分組成。兩種成分形態學和免疫組織化學都是獨立的、可辨識的腫瘤。非神經內分泌成分以普通型腺癌常見，神經內分泌成分主要為神經內分泌癌，以小細胞癌多見。MANEC需與以下疾病進行鑒別：①遠處或局部轉移的神經內分泌腫瘤：HPV檢測可幫助鑒別宮頸和子宮內膜神經內分泌癌[6]。文獻報道在宮頸神經內分泌癌中檢測到HPV?DNA，尤其是HPV16型和18型，表明HPV可能參與宮頸神經內分泌癌的發病[7]。本病例中腺癌成分和神經內分泌癌成分P16免疫組織化學染色均彌漫強陽性也證實這一點。而子宮內膜神經內分泌癌P16陰性或斑駁陽性，胃腸道轉移性腫瘤CDX2陽性，因此詢問病史至關重要。②淋巴瘤：腫瘤細胞彌漫分布，密度高，細胞間黏附性差，表達LCA等標記。③惡性黑色素瘤：腫瘤內可見色素，S-100、Melan-A和HMB45陽性。④低分化癌：實性片巢狀分布，細胞異型性大，神經內分泌標記陰性。⑤基底細胞樣鱗癌：由不成熟的基底細胞型鱗狀細胞巢組成，巢中心可見細胞角化現象，P63核陽性，而神經內分泌癌CgA、Syn和CD56不同程度陽性[8]。

宮頸MANEC出現時通常為晚期，伴血行或淋巴轉移，侵襲性強。受神經內分泌成分的影響，預后較差，存活率25%～35%。平均總生存期和無進展生存期分別為40個月和16個月[9]。預后因素與宮頸純神經內分泌癌的預后因素相似，包括腫瘤大小、淋巴結轉移、淋巴脈管間隙浸潤和國際婦產科聯盟分期[10]。宮頸MANEC轉移病例報道較少，Li等[1]首次報道1例宮頸MANEC甲狀腺轉移病例：全子宮切除術3年后發現甲狀腺可疑惡性結節的一名54歲女性患者，免疫組織化學染色顯示腫瘤細胞P16、Syn、CEA、CgA、CK陽性，TTF-1弱陽性；考慮為宮頸MANEC甲狀腺轉移。1年后，患者因胰腺轉移再次入院，術后1個月死亡。

鑒于宮頸MANEC病例較少，有關其分子水平的研究也較少。Fattorini等[11]對1例宮頸腺癌合并大細胞神經內分泌癌且有肝臟轉移的患者進行基因組測序，發現腺癌成分攜帶GNAS基因錯義突變，神經內分泌癌成分攜帶ERBB2基因（外顯子17c.2G>A，p.Arg678Gln）錯義突變，提示兩種成分可能來源于不同的前體。其肝臟轉移癌表現為神經內分泌癌成分，測序結果顯示除攜帶ERBB2基因突變，還具有PTEN和TP53基因突變。另外，研究者發現小細胞癌中最常見的突變基因包括c-Myc（53%）、TP53（26%）、PIK3CA（18%）和PTEN?，涉及的信號通路包括PIK3CA/AKT/mTOR和RAS/MEK[12]。

目前MANEC治療方法多參照肺小細胞癌治療方案，包括根治性手術、鉑類/依托泊苷化療或放化療、靶向治療。早期以根治性切除手術為主，輔助放化療。中晚期以放化療為主。婦科腫瘤學會最新指南推薦使用依托泊苷/鉑類新輔助化療的多模式方案[13]。無論哪種治療方法，預后仍不理想。受神經內分泌成分影響，平均5年生存率為30%左右[14]。Zammataro等[15]在臨床前異種移植模型中使用泛人類表皮生長因子受體（human?epidermal?growth?factor?receptor，HER）抑制劑，發現具有ERBB2突變的腫瘤對HER抑制劑更敏感。ERBB2有望成為新的治療靶點。復發性神經內分泌癌和具有KRAS突變腫瘤可受益于曲美替尼，但仍需更多的臨床試驗進行驗證。建議患者定期隨訪，除常規檢查項目外，還應增加全身CT或PET-CT掃描以早期發現遠處轉移灶。

綜上所述，宮頸部位的MANEC較為罕見，診斷依靠組織形態學和免疫組織化學，要求神經內分泌腫瘤和非神經內分泌腫瘤成分均需≥30%。該腫瘤侵襲性強，患者生存率低，預后差。尚無個性化針對性治療。對其發病機制、分子特征、預后和治療還需更多的研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] LI?S，?TANG?J，?WANG?J，?et?al.?Metastasis?of?mixed?adenoneuroendocrine?carcinoma?of?the?uterine?cervix?to?thyroid?gland[J].?Ear?Nose?Throat?J，?2022：?1–5.

[2] 程浩，?石素勝.?混合性神經內分泌-非神經內分泌腫瘤組織起源的研究進展[J].?臨床與實驗病理學雜志，?2021，?37（4）：?446–448.

[3] WOISCHKE?C，?SCHAAF?C?W，?YANG?H?M，?et?al.?In-depth?mutational?analyses?of?colorectal?neuroendocrine?carcinomas?with?adenoma?or?adenocarcinoma?components[J].?Mod?Pathol，?2017，?30（1）：?95–103.

[4] HASHIMOTO?R，?MATSUSAKA?K，?MATSUMURA?T，?et?al.?The?neuroendocrine?carcinoma?component?of?gastric?mixed?adenoneuroendocrine?carcinoma?could?develop?with?MLH1?deficiency?independent?of?TP53?mutation[J].?Pathol?Int，?2023，?73（6）：?261–263.

[5] HARADA?K，?SATO?Y，?IKEDA?H，?et?al.?Notchl-Hesl?signalling?axis?in?the?tumourigenesis?of?biliary?neuroendoerine?tumours[J].?J?Clin?Pathol，?2013，?66（5）：?386–391.

[6] ALEJO?M，?ALEMANY?L，?CLAVERO?O，?et?al.?Contribution?of?human?papillomavirus?in?neuroendocrine?tumors?from?a?series?of?10，?575?invasive?cervical?cancer?cases[J].?Papillomavirus?Res，?2018，?5（1）：?134–142.

[7] 王燕茹，?孫永紅，?陳永林.?HPV18型相關的宮頸小細胞神經內分泌癌合并原位腺癌及鱗狀細胞原位癌1例并文獻復習[J].?臨床與病理雜志，?2021，?41（12）：?2995–3000.

[8] HOWITT?B?E，?KELLY?P，?MCCLUGGAGE?W?G.?Pathology?of?neuroendocrine?tumours?of?the?female?genital?tract[J].?Curr?Oncol?Rep，?2017，?19（9）：?1–13.

[9] TEMPFER?C?B，?TISCHOFF?I，?DOGAN?A，?et?al.?Neuroendocrine?carcinoma?of?the?cervix：?A?systematic?review?of?the?literature[J].?BMC?Cancer，?2018，?18（1）：?530.

[10] ROUZBAHMAN?M，?CLARKE?B.?Neuroendocrine?tumors?of?the?gynecologic?tract：?Select?topics[J].?Semin?Diagn?Pathol，?2013，?30（3）：?224–233.

[11] FATTORINI?C，?ROCCA?B?J，?GIUSTI?A，?et?al.?Mixed?mucinous?adenocarcinoma/large?cell?neuroendocrine?carcinoma?of?the?uterine?cervix：?Case?report?and?molecular?characterization?of?a?rare?entity[J].?Virchows?Arch，?2024，?484（1）：?141–146.

[12] 張師前，?屈慶喜，?林仲秋.?子宮頸神經內分泌癌診斷與治療專家指導意見（2022年版）[J].?中國實用婦科與產科雜志，?2022，?38（2）：?170–176.

[13] GARDNER?G?J，?REIDY-LAGUNES?D，?GEHRIG?P?A.?Neuroendocrine?tumors?of?the?gynecologic?tract：?A?Society?of?Gynecologic?Oncology?（SGO）?clinical?document[J].?Gynecol?Oncol，?2011，?122（1）：?190–198.

[14] LIN?J，?ZHAO?Y，?ZHOU?Y，?et?al.?Comparison?of?survival?and?patterns?of?recurrence?in?gastric?neuroendocrine?carcinoma，?mixed?adenoneuroendocrine?carcinoma，?and?adenocarcinoma[J].?JAMA?Netw?Open，?2021，?4（7）：?1–15.

[15] ZAMMATARO?L，?LOPEZ?S，?BELLONE?S，?et?al.?Whole-exome?sequencing?of?cervical?carcinomas?identifies?activating?ERBB2?and?PIK3CA?mutations?as?targets?for?combination?therapy[J].?Proc?Natl?Acad?Sci?USA，?2019，?116（45）：?22730–22736.

（收稿日期：2023–06–19）

（修回日期：2024–03–20）

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