超聲心動圖在成人先天性心臟病合并肺動脈高壓手術時機評估中的應用

羅冬玲 楊子陽 李賀智 費洪文 張曹進

先天性心臟病(congenital heart disease, CHD)是新生兒先天性畸形的常見原因。 2019 年發表的一篇納入了260 項研究的系統綜述指出,CHD 的全球平均患病率已從4.547‰(1970 至1974 年)上升至9.410‰(2010 至2017 年)[1]。 隨著診斷及治療技術的進步,CHD 患者的死亡率顯著下降[2-4]。據全球疾病負擔資料粗略估計,CHD 的全球死亡率已從1990 年的7.1/10 萬下降至2019 年的2.8/10 萬[5]。 大多數CHD 患兒可存活至成年。最新數據顯示,成人先天性心臟病(adult congenital heart disease, ACHD)患者在全球范圍內的數量已超過患病兒童[2],而且正以每年5% 的速度增加[4-6]。 高收入國家的ACHD 患病率為170/10 萬～620/10 萬[7-8]。 由于缺乏直接的流行病學資料,我國ACHD 的實際患病率尚不明確。 根據中國心血管健康與疾病報告2022 推算的數據,2020 年我國CHD 患者預估超過2 百萬人[9]。

早期糾正CHD 患者心臟結構及功能的異常有益于患者的長期存活,然而,國外的注冊研究數據顯示,約有5%的CHD 患者在成年接受手術治療,其中約70%的患者為首次干預[10];在缺乏新生兒心臟篩查的欠發達地區,成人首次手術的比例可能更高。 未糾正心臟缺損的CHD 患者易出現肺動脈高壓、心律失常、感染性心內膜炎、腦膿腫、腦血管意外等并發癥,從而影響患者的壽命及生活質量[2]。肺動脈高壓的嚴重程度是ACHD 患者能否接受手術治療及影響遠期預后的重要因素。

在先天性左向右分流影響下,肺循環血流量增加,內皮細胞在長期高于生理水平的剪切力作用下出現上皮-間質轉化、炎性細胞浸潤,進而出現平滑肌細胞增殖、細胞外間質增生、微循環血栓形成等病理改變。 在上述病理改變過程中,肺血管床阻力逐漸增大,肺血管壓力升高,左向右分流將逐漸減少,出現雙向分流,最終進展為艾森門格綜合征而使患者徹底失去手術機會。 得益于5-磷酸二酯酶抑制劑、前列環素類似物、內皮素受體拮抗劑、可溶性鳥苷酸環化酶激動劑等靶向藥物的推廣應用,重獲手術機會的成人先天性心臟病合并肺動脈高壓(adult congenital heart disease associated pulmonary artery hypertension,ACHD-PAH)患者正逐年增多。但是,由于缺乏高質量的循證醫學證據,ACHD-PAH患者手術時機的評估流程缺乏統一標準,更多依賴于單中心的臨床經驗,極大地限制了ACHD 患者的治療及規范化管理。 筆者課題組長期專注于ACHD的臨床研究,利用ACHD 患者的臨床特征、實驗室數據、超聲心動圖參數,建立了體-肺分流相關性肺動脈高壓手術時機預測模型及評價體系。 本文對此進行總結并結合相關文獻,對體-肺分流相關性PAH 手術時機的選擇進行深入的探討及分析。

1 體-肺分流相關性PAH 手術時機

心導管檢查作為肺動脈高壓診斷的金標準,能有效評估體-肺循環血流動力學情況,提供體-肺循環血管壓力及血氧飽和度等指標值,并通過Fick 法間接測算肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR)、肺-體循環血流量比值(Qp/Qs)、肺-體循環阻力比值(Rp/Rs)等參數,從而為臨床制定治療方案提供參考。 2018 年AHA/ACC 的ACHD 管理指南及2020 年ESC 的ACHD 管理指南均指出,Qp/Qs＞1.5、Rp/Rs＜1/3 或PVR＜3 wood units 的患者應盡早接受手術治療;相反,Qp/Qs＜1.5、Rp/Rs＞2/3和(或)PVR≥5 wood units 或已進展為艾森門格綜合征的患者,不適合直接行外科手術修補或介入治療[11-12]。

基于相關指南的推薦,對于血流動力學初診達標的ACHD 患者,可在就診時同期接受外科手術或介入治療,隨后進行規律的臨床隨訪。 但是,對于Qp/Qs ＞1.5,而1/3 ＜Rp/Rs ＜2/3 或PVR 為3 ～5 wood units 的ACHD-PAH 患者,經過靶向藥物治療后,能否再次獲得外科手術或介入治療的機會,以及如何確定再次外科手術或介入治療的時機,目前尚缺乏準確、高信度的循證醫學證據。 此外,對于暫時屬于外科手術或介入治療禁忌證的ACHDPAH 患者,經靶向藥物治療后的隨訪周期、二次有創的心導管檢查時機、術后繼續藥物治療等問題,也缺乏相應的研究結果支持。 因此,規范ACHDPAH 患者的術前診斷、確定這部分患者的手術時機及建立成熟的隨訪管理體系,對臨床實踐具有重要的指導意義。

2 超聲心動圖在手術時機評估中的作用

超聲心動圖作為一種無創、簡便、有效的成像手段,是CHD 診斷和肺動脈高壓篩查的首選工具。通過測量常規參數即可計算肺動脈壓力、PVR、肺血容量、心輸出量等血流動力學指標,有助于疾病診斷及病情評估。

在沒有肺動脈瓣狹窄且無右心室流出道梗阻的患者中,三尖瓣反流速度及右心室流出道加速時間是評估肺動脈壓力最常用的指標。 當存在三尖瓣反流時,可利用改良的伯努利方程及估測的右心房壓計算出肺動脈收縮壓(systolic pulmonary artery pressure,sPAP)。 肺動脈平均壓(mean pulmonary artery pressure, mPAP)可通過估測的sPAP 計算得出：mPAP=0.61×sPAP+2;也可通過脈沖多普勒測量右心室流出道的血流加速時間(acceleration time,AT),再利用公式mPAP=79-(0.45×AT)直接計算得出。 雖然超聲心動圖估測的肺動脈壓力與右心導管測得的壓力存在良好的相關性,但是受患者肥胖、胸廓扁平化、超聲探頭與反流的三尖瓣血流不同軸等眾多因素的影響,其準確性有待提高。 以超聲心動圖估測房間隔缺損患者的sPAP 為例,約有45.9%的患者高估10 mmHg 以上,24.5%的患者高估超過20 mmHg,還有10.1%的患者至少低估10 mmHg[13]。因此,超聲心動圖估測的肺動脈壓力與實際右心導管測得的壓力存在不同程度的差異,臨床上不能用于肺動脈高壓的明確診斷。

盡管如此,超聲心動圖在評估已確診的ACHD-PAH患者的血流動力學變化及指導臨床治療上仍具有十分重要的作用。 早在2008 年就有學者提出,肺動脈瓣反流相關參數與PVR 具有良好的相關性[14]。徐崢嶸等[15]研究發現,房間隔缺損患者的肺靜脈速度時間積分與導管測量的肺血流量呈正相關,超聲心動圖可定量評估ACHD-PAH 患者的肺血流量。如前文所述,Qp/Qs＞1.5 是ACHD 患者接受外科手術或介入治療的必要條件。 初診無外科手術或介入治療適應證的患者,在靶向藥物治療后,可行無創的超聲心動圖檢查以初步評估肺血流量的變化。此外,周胤等[16]研究發現,肺靜脈血流速度與成人房間隔缺損相關性肺動脈高壓(atrial septal defect associated pulmonary artery hypertension,ASD-PAH)患者的PVR、mPAP 呈負相關,與混合靜脈血氧飽和度、心臟指數呈正相關。 接受房間隔缺損封堵治療的患者術前肺靜脈平均流速明顯高于未封堵組;術前肺靜脈流速＞0.7 m/s 的患者右心房內徑、右心室內徑較術前明顯縮小,而肺靜脈流速≤0.7 m/s 組的患者右心房、右心室內徑恢復不顯著。該研究結果提示,肺靜脈血流速度有望成為判斷ASD-PAH 患者手術時機及評估預后的有效指標。而且,上述研究通過分析既往病例數據,發現體-肺分流相關性PAH 患者的左心室舒張末內徑與PVR呈負相關,這與PVR 升高,返回左心的肺循環血容量減少有關。 左心室舒張末內徑大小可在一定程度上反映患者的病情變化。

雖然單一的心臟超聲參數在一定程度上能反映患者的血流動力學狀況,但其準確性不高且應用場景受限。 超聲心動圖的多參數預測模型,有助于輔助臨床觀察患者病情變化。 LI 等[17]針對139 例ASD-PAH 患者的研究發現,三尖瓣環收縮位移、sPAP 及肺靜脈瓣峰值流速與PVR 相關;通過構建這三項指標的峰值速度模型,可初步判斷ASD-PAH患者心臟畸形得到糾正的概率,對糾正概率＞60%者,建議行心導管檢查以明確手術時機。 YANG等[18]在另一項納入1 785 例ACHD 患者的研究中,通過單因素多因素回歸分析的方法,篩選出與手術可行性相關的參數,包括估測sPAP、肺動脈瓣流速、左心房和右心房內徑等;再根據上述指標構建評分系統,用于評估ACHD-PAH 患者的手術可行性,當評分＞12 分時,能手術糾正心臟畸形的概率超過80%,而評分＜6 分者,手術糾正心臟畸形的概率不足20%(AUC=0.87)。 該評分系統有助于臨床隨訪中評估患者再次進行有創心導管檢查的時機。 該方法涉及的參數均為常規診療參數,并不額外增加醫生和患者負擔,且評分模型簡便、易操作,有助于臨床推廣應用。 但受限于既往的研究方法,基于簡單維度的預測模型難以全面準確地對患者進行個體化指導。 近年來,隨著機器學習等新方法的快速發展,科研工作者可將復雜、多維度的臨床數據進行整合分析,全方位模擬患者的疾病狀態,構建擁有更高預測效能的模型。 LUO 等[19]共納入246 例符合邊緣適應證的ACHD-PAH 患者,利用機器學習對其臨床資料、實驗室和心臟超聲檢查以及右心導管參數進行聚類分析。 研究結果顯示,ACHD-PAH患者存在病種差異(三尖瓣前與三尖瓣后的體-肺分流),同一病種亦包含不同類別特征的個體,而這些類別特征可影響患者術后療效。 該研究提示,在為ACHD-PAH 患者制定治療方案時,應綜合考慮患者的疾病類型及相關類別特征,以預判其術后可能出現的結局,并及時調整治療策略。 但是,由于上述研究為單中心回顧性研究,納入的患者多為簡單的體-肺分流性CHD 患者,因此仍需進一步探索其外部驗證效能,并在危重患者或復雜CHD 患者中驗證模型的準確度。

3 小結與展望

在過去的幾十年里,ACHD 的診治發生了巨大的變化：既往認為無法手術的合并嚴重肺動脈高壓的ACHD 患者,隨著靶向藥物的推廣應用及手術技術的日益精進,重獲手術機會成為可能,而在此過程中面臨的各種挑戰必將繼續增加。 超聲心動圖作為一種無創、簡便的成像手段,在疾病篩查及臨床隨訪中的作用至關重要。 基于超聲心動圖參數的預測模型不僅能提高無創參數量化血流動力學指標的準確性,而且還能對處于不同病程、不同階段的ACHD 患者的手術可行性進行初步評估,避免反復進行有創的心導管檢查,減少了患者的射線暴露及經濟負擔,有助于提高ACHD 的綜合管理質量。