心房顫動的發(fā)病機制及治療進展

李含 蔡薇

心房顫動(簡稱房顫)是臨床上受關注最多的折返性心律失常,其特征是心房肌細胞不規(guī)則收縮,且通常為異常快速收縮,既可導致心悸、頭暈、胸悶、乏力、黑矇等各種臨床癥狀,也可無臨床癥狀。 房顫引起的嚴重并發(fā)癥,如腦卒中、心力衰竭等,嚴重影響患者生活質(zhì)量。 據(jù)統(tǒng)計,2018 年中國心血管病患病人數(shù)約3.3 億,其中房顫患者約487 萬,患病率日益升高[1]。 房顫常發(fā)生在患有冠心病、甲狀腺功能亢進癥(簡稱甲亢)、高血壓、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)等基礎疾病的患者身上,也與不良生活方式有關,如飲酒、抽煙等。 根據(jù)房顫持續(xù)時間和自發(fā)終止情況,臨床房顫可分為：首次診斷房顫、陣發(fā)性房顫(發(fā)作后7 d 內(nèi)自發(fā)或通過干預終止)、持續(xù)性房顫(持續(xù)至少7 d或在第7 天后通過復律終止)、長期持續(xù)性房顫(持續(xù)至少12 個月并采用節(jié)律控制策略的房顫)和永久性房顫(患者和醫(yī)生決定停止恢復或維持竇性心律的房顫)[2]。 發(fā)生在沒有任何全身性疾病的個體身上的房顫被稱為“孤立性房顫”[3]。從陣發(fā)性房顫轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)性房顫,再轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期持續(xù)性或永久性房顫,這可能反映了房顫的進展過程。 病程越長,轉(zhuǎn)復竇性心律的成功率就越低。

1 房顫相關發(fā)生機制

房顫的發(fā)生是多種因素綜合作用的結果,研究熱點包含房顫的觸發(fā)、維持機制。 房顫的觸發(fā)病灶可位于肺靜脈、上腔靜脈、Marshall 韌帶、左心耳等心臟異常興奮灶[4]。 關于房顫維持機制的經(jīng)典理論有“多發(fā)子波折返理論”和“局灶驅(qū)動伴顫動樣傳導”[5]。 炎癥、自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system, ANS)障礙、非編碼RNA 對關鍵通路的調(diào)控都參與了房顫的進展。

1.1 心房重構

心房結構重構和電重構是房顫發(fā)生的重要病理生理學基礎。 心房纖維化是結構重構的關鍵特征,表現(xiàn)在成纖維細胞的異常增殖和轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞,以及細胞外基質(zhì)的不規(guī)則沉淀。 心房纖維化會干擾局部電活動,促進環(huán)路折返和區(qū)域傳導障礙,為房顫的發(fā)生提供基質(zhì)。 在臨床實踐中,心房大小是房顫發(fā)展的預測因素[6]。 心臟磁共振、斑點追蹤超聲心動圖、電解剖下電壓檢測和生物標志物能用于對心臟纖維化的量化評估,對房顫患者的治療和復發(fā)風險評估也具有指導價值[7]。 電重構表現(xiàn)在離子通道的改變導致不應期縮短。 快速的心房起搏增加了Ca2+內(nèi)流,引起鈣超載,誘導L 型鈣通道失活,鈣離子電流下調(diào);除此之外,還涉及鈣依賴的K+通道和Cl-通道,K+和Cl-外流都會導致心房有效不應期和動作電位時程縮短,在心房內(nèi)產(chǎn)生折返波[8]。 心肌細胞之間的連接蛋白用于協(xié)調(diào)相鄰心肌細胞之間快速動作電位的傳導。 人類心臟主要的連接蛋白是縫隙連接蛋白Cx40 和Cx43,如果編碼連接蛋白的基因發(fā)生突變,那么就會擾亂心肌細胞的正常沖動傳導,從而促進折返[9]。 當房顫發(fā)生時,Cx40 在心房肌的兩側明顯增多,使橫向傳導更快,各向異質(zhì)傳導呈現(xiàn)出非均一性,從而導致房顫的易感性增加[10]。 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)參與心房結構重構和電重構。 血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是已知的促纖維化因子,其促纖維化的過程是通過TGF-β1/Smads 信號通路[11]。 而且AngⅡ可通過調(diào)控L 型Ca2+通道使細胞內(nèi)Ca2+的濃度增大,引起Ca2+超負荷,從而縮短平臺期,誘導心房快速激動,導致心房電重構[12]。 這或許可以解釋為什么沙庫巴曲纈沙坦可有效逆轉(zhuǎn)房顫中的心房重構,用于延緩房顫進展和預防復發(fā)[13]。

1.2 炎癥反應

炎癥是引起房顫的諸多因素之一。 炎癥和房顫互為因果,形成惡性循環(huán)。 一方面,炎癥反應可以造成心房肌細胞變性、纖維化,減慢心房肌傳導速度,參與心房結構重構和電重構,從而導致房顫的發(fā)生和維持。 另一方面,房顫發(fā)生的過程中也可誘發(fā)炎癥反應。 多種炎癥因子在房顫患者血清中明顯升高,并且可用于預測房顫患者的預后。 TNF-α 是主要由單核巨噬細胞分泌的促炎蛋白,有研究表明它通過TGF-β/Smad 通路引起膠原蛋白合成,導致心房纖維化,參與房顫的結構重構[14]。 TNF-α 還可以改變心肌細胞處理Ca2+的能力和下調(diào)Cx40,參與心房電重構[15]。 IL-6 是淋巴細胞產(chǎn)生的炎癥因子,CRP 則是被廣泛運用于房顫患者評估的非特異性炎性介質(zhì)。 目前已發(fā)現(xiàn)IL-6、CRP 水平與導管消融術后房顫復發(fā)風險增加有關[16]。 近年來,很多學者證實NLRP3 炎癥小體參與房顫的發(fā)生發(fā)展;它是由NLRP3、ASC 及Caspase-1 組成的免疫反應介質(zhì),在心肌成纖維細胞上表達豐富。 它被上游信號激活后,無活性的pro-IL-1β、pro-IL-18 可被切割成有活性的IL-1β、IL-18,從而激活下游炎性介質(zhì),招募巨噬細胞和其他免疫細胞,并誘導心房肌纖維化。NLRP3 炎癥小體還可使肌質(zhì)網(wǎng)鈣漏增加,房顫易感性增加[17]。 已有研究表明,一些抗炎藥物,包括非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿、他汀類能降低房顫的復發(fā)率[18]。 通過深入探索房顫發(fā)生機制中的炎癥因素,未來可以為房顫患者的藥物管理提供更多選擇。

1.3 自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡

心臟受豐富的ANS 支配,交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和內(nèi)源性ANS 對心房電生理和心律失常的發(fā)生都有非常重要的影響。 一方面,交感神經(jīng)激活后,節(jié)后神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素,作用于腎上腺受體(β1 受體),可增加心肌細胞的自律性和收縮性,加快傳導,從而引起房顫觸發(fā)灶的異常快速放電。另一方面,交感神經(jīng)的過度興奮導致細胞內(nèi)鈣離子內(nèi)流增加,心肌細胞內(nèi)Ca2+濃度上升后,激活肌質(zhì)網(wǎng)釋放大量Ca2+,造成細胞內(nèi)鈣超載,縮短心房有效不應期,從而誘導出房顫。 迷走神經(jīng)釋放的乙酰膽堿與膽堿能受體(M2 受體)結合會激活IKACH,導致外流的K+電流增多,從而導致動作電位時程縮短,并減慢心房內(nèi)傳導速度,心房有效不應期離散度增大,更容易形成折返而觸發(fā)房顫[19-20]。 交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)既可以單獨作用影響房顫,也可以協(xié)同施加影響,且兩者之間的平衡狀態(tài)也與房顫相關。心率變異性即心率快慢差異性的周期性變化現(xiàn)象,是一種定量評價人體心臟的交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)張力及其平衡狀態(tài)的無創(chuàng)檢測方法,其中RR 間期的標準差(SDNN)、RR 間期平均值的標準差(SDANN)、低頻功率(LF)等是反映交感神經(jīng)的指標;相鄰RR 間期差的均方根(rMSSD)和高頻功率(HF)等是反映迷走神經(jīng)張力的指標;LF/HF 反映兩者的平衡關系[21]。 ANS 與房顫關系密切,調(diào)節(jié)ANS 的一些治療方法,包括環(huán)神經(jīng)叢消融、去腎交感神經(jīng)術、低迷走神經(jīng)刺激等,正在成為控制房顫的新型策略[22]。

1.4 非編碼RNA 的影響

大量非編碼RNA 的發(fā)現(xiàn)及其在多種心臟病中的廣泛影響,為研究非編碼RNA 與房顫之間的聯(lián)系提供了思路,其中長鏈非編碼RNA(lncRNA)和微小核糖核酸(miRNA)受到特別關注。 lncRNA 是一種長度超過200 個核苷酸的新型非編碼RNA,其通過對關鍵信號通路的調(diào)控,在心臟電重構、結構重構中發(fā)揮重要作用,參與了房顫的發(fā)生發(fā)展。 M1型巨噬細胞主要以促炎為主,而M2 型巨噬細胞發(fā)揮抗炎、抗纖維化作用。 SUN 等[23]發(fā)現(xiàn)lncRNA NRON 可抑制心房肌細胞激活的M1 巨噬細胞。LI 等[24]發(fā)現(xiàn)lncRNA NRON 通過抑制miR-23a 來促進M2 巨噬細胞極化,從而減輕心臟重塑和改善心臟纖維化。 此外,lncRNA HOTAIR 可以通過與PTBP1 的結合來增加Wnt5a 的穩(wěn)定性[25],lncRNA LICPAR 通過調(diào)節(jié)TGF-β/Smad 通路[26]來調(diào)節(jié)心房纖維化,從而促進房顫的進展。 miRNA 是長度為21～22 個核苷酸的非編碼RNA,參與轉(zhuǎn)錄后基因表達的調(diào)控,與多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有關。現(xiàn)有研究表明,miR-146b-5p[27],miR-29b[28]等多種miRNA 參與心房纖維化過程, miR-145[29]、miR-21[30]等改變心房肌離子通道,參與心臟電重構過程。 非編碼RNA 已成為房顫臨床診斷的分子標志物。 針對非編碼RNA 的基因組學治療,或成為未來房顫干預和治療的方向之一。

1.5 其他

肥胖已成為房顫的獨立危險因素,一項meta 分析結果顯示,BMI 每增加5 個單位,發(fā)生房顫的風險就會升高10%～29%[31]。 對于超重和肥胖的房顫患者,已有相關指南建議其通過減肥減少房顫發(fā)作次數(shù)及縮短持續(xù)時間[32]。 OSAHS 是人群中常見的慢性睡眠障礙,可能通過多種不同的潛在機制促進房顫的發(fā)展,包括間歇性缺氧、反復覺醒和胸內(nèi)負壓增加。 在藥物治療的基礎上,持續(xù)氣道正壓通氣、懸雍垂腭咽成形術、舌下神經(jīng)刺激等方法可能成為OSAHS 并發(fā)房顫新的治療策略[33]。 此外,飲酒、高血壓、糖尿病都是房顫的危險因素[34]。 因此,生活方式和飲食調(diào)整,包括減肥、戒酒、控制血糖血壓將是房顫預防的基石。

2 房顫的治療

2021 年亞太心律學會(APHRS)更新了房顫的管理路徑,總結為“ABC 綜合管理路徑”[35]： A 為通過抗凝治療預防腦卒中;B 為以患者為中心、以癥狀為導向的心率或節(jié)律控制;C 為心血管風險和合并癥管理以及生活方式改變。 節(jié)律控制和心率控制是目前房顫治療的基石,恢復和維持竇性心律仍是房顫患者長期生存的主要目標。

2.1 抗凝

每位房顫患者的腦卒中風險都具有異質(zhì)性,因此醫(yī)師需要根據(jù)CHA2DS2-VASc 評分評估患者的腦卒中風險,男性評分≥2 分或女性評分≥3 分時,建議口服抗凝藥。 口服抗凝藥一般分為維生素K 拮抗劑(VKA)和新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulants,NOAC)。 VKA 主要是華法林,而臨床醫(yī)師更傾向于使用NOAC,其包括凝血因子Ⅱa 抑制劑達比加群,直接Xa 因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班等,它的優(yōu)勢在于無需定期進行凝血功能監(jiān)測且出血風險較低[36]。 最新的一項研究篩選了成功植入左心耳封堵裝置的非瓣膜性房顫且HAS-BLED≥3 分的457 例患者,并接受10 或15 mg 利伐沙班或華法林治療,最終發(fā)現(xiàn)華法林組和兩種劑量的利伐沙班組之間血栓栓塞發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義,但是華法林組的出血風險明顯大于其他兩組[37]。 為實現(xiàn)同樣的臨床療效,同時減少出血風險,可以使用小劑量的利伐沙班抗凝,但其安全性還需要更多的臨床實踐證明。 臨床上非瓣膜性房顫患者的腦卒中多數(shù)是由來自左心耳的栓子脫落進入循環(huán)引起的,當前左心耳封堵術已成為高出血風險房顫患者減少血栓栓塞事件的重要治療策略[38]。

2.2 轉(zhuǎn)復和維持竇性心律

存在以下情況的患者復律前3 周要常規(guī)抗凝或經(jīng)食管超聲排除血栓：①房顫持續(xù)時間＜12 h 但近期發(fā)生過腦卒中或短暫性腦缺血;②持續(xù)時間12 ～48 h 且發(fā)生血栓栓塞風險中高危;③超過48 h 房顫。 房顫早期的節(jié)律控制可以有效控制房顫進展、減少不良事件發(fā)生、顯著改善房顫患者生活質(zhì)量。目前用于房顫節(jié)律控制的療法包括抗心律失常藥物和導管消融術。 胺碘酮至今都被認為是最有效和最常用的抗心律失常藥物,但也有一些不良反應,如甲亢及甲狀腺功能減退、角膜微沉積、震顫和共濟失調(diào),因此有時會被限制使用[39]。 決奈達隆是一種新的Ⅲ類抗心律失常藥物,兼多通道抑制作用,其分子結構與胺碘酮相似,保留了胺碘酮的療效,但較胺碘酮安全性更高[40]。 Ⅲ類抗心律失常藥物索他洛爾的主要作用為維持竇性心律,其不良反應主要為心動過緩及QT 間期延長所致的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速,所以口服索他洛爾需嚴密監(jiān)測QT間期[41]。

對于目前不能從藥物中獲益或不愿接受藥物治療的房顫患者,導管消融(冷凍、射頻)已成為安全有效的節(jié)律控制策略[42]。 為降低復發(fā)率,消融病變部位要做到連續(xù)、永久、透壁。 隨著新技術的出現(xiàn)和消融工具的發(fā)展,導管消融正逐步趨于高效、安全[43]。 雖然消融方式多種多樣,但肺靜脈隔離是公認的導管消融的基石;對于部分難治性或持續(xù)性房顫,還需要進行針對肺靜脈以外部位的輔助消融。 導管消融可降低心力衰竭、腦卒中風險和死亡率,對提高遠期預后具有重要意義。 然而,消融術后會有一定的復發(fā)率,有的患者需要多次消融才能恢復竇性心律。 雖然消融術式及方法多種多樣,但總體治療率未達到預期,未來還需更多的臨床實踐。

2.3 控制心室率

通過控制房顫患者心室率,可以改善其臨床癥狀和心臟收縮能力,減少心肌耗氧量,降低血栓栓塞和心血管合并癥的風險。 指南推薦房顫患者的靜息心室率應控制在＜110 次/min(寬松)和＜80 次/min(嚴格),并建議使用β 受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣通道拮抗劑、地高辛來控制心室率[2]。 臨床根據(jù)是否伴隨心力衰竭、血流動力學是否穩(wěn)定等實際情況,選擇合適的藥物來控制心室率。 地高辛可以用于快心室率的房顫伴射血分數(shù)降低的心力衰竭患者,但一些研究提出,應用地高辛可能增加患者的不良結局和死亡風險[44]。 不過基于患者的異質(zhì)性、選擇偏倚和分析工具的不同,也有研究得出相反的結論,表明地高辛不影響房顫伴心力衰竭患者的死亡率[45]。 服用地高辛后,對血清藥物濃度進行檢測很重要,目標水平應為＜1.2 ng/mL[46]。 此外,房室結消融聯(lián)合起搏器植入可以作為藥物治療無效時控制心室率的替代策略[2]。

3 小結

房顫是臨床上最嚴重的房性心律失常,其最嚴重的兩大危害為腦卒中和心力衰竭。 近些年人們對房顫發(fā)病機制的認識在不斷更新,當前的觀點認為房顫的發(fā)生與心房重構、炎癥刺激、ANS 的失衡等有關。 總的來說,房顫的治療方法分為抗凝、轉(zhuǎn)復和維持竇性心律及控制心室率。 目前,導管消融是重要的房顫治療策略。 在未來,抗炎干預、自主神經(jīng)干預、基因組學干預等療法或有希望成為房顫新型的治療方法。 對房顫本質(zhì)的進一步認識有助于提高房顫治療的成功率。