1型糖尿病兒童青少年血清25-羥維生素D3與糖化血紅蛋白水平的關系

許東偉 劉洋 王麗娜 田飛 趙巖 陳志紅

［摘要］ ?目的 ?分析1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）兒童青少年血清25-羥維生素D3［（25-（OH）D3］水平，探討其與糖化血紅蛋白（HbA1c）水平的關系。

方法收集2016年1月—2021年12月就診于青島大學附屬醫院兒童內分泌消化科的T1DM兒童青少年129例，設為T1DM組；根據HbA1c水平將T1DM組分為兩亞組：血糖控制良好組（A組，HbA1c＜7.5%）和血糖控制不良組（B組，HbA1c≥7.5%）。收集健康兒童青少年33例，設為對照組。收集所有入組兒童青少年的一般臨床資料，檢測其血清鈣、磷、25-（OH）D3、HbA1c水平。

結果

T1DM組兒童青少年BMI及血清鈣、磷和25-（OH）D3水平顯著低于對照組（t=－15.665～－3.679，P＜0.05），A組血清25-（OH）D3水平明顯高于B組（t=3.857，P＜0.05），二元logistic回歸分析顯示，25-（OH）D3水平降低是T1DM兒童青少年血糖控制不良的危險因素（OR=1.141，95%CI=1.051～1.239，P＜0.05）。

結論T1DM兒童青少年血清25-（OH）D3水平低于健康青少年，且血糖控制不佳可能與血清25-（OH）D3水平降低有關；T1DM兒童青少年應該適當補充維生素D，并加強其血糖管理。

［關鍵詞］ ?糖尿病，1型；維生素D缺乏；糖基化血紅蛋白A；骨化二醇；鈣

［中圖分類號］ ?R725.871

［文獻標志碼］ ?A

Relationship between serum 25-hydroxyvitamin D3 levels and glycosylated hemoglobin levels in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus

XU Dongwei， LIU Yang， WANG Li′na， TIAN Fei， ZHAO Yan， CHEN Zhihong

（Department of Pediatric Endocrinology and Digestion， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

;［ABSTRACT］?Objective?To investigate the serum levels of 25-hydroxyvitamin D3 ［25-（OH）D3］ in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus （T1DM）， and to investigate the relationship between 25-（OH）D3 levels and glycosylated hemoglobin （HbA1c） levels.

Methods?We included 129 children and adolescents with T1DM who visited the Department of Pediatric Endocrinology， Metabolism & Gastroenterology of The Affiliated Hospital of Qingdao University from January 2016 to December 2021 （T1DM group）. They were divided into two subgroups according to HbA1c levels： patients with good glycemic control （group A， HbA1c<7.5%） and those with poor glycemic control （group B， HbA1c≥7.5%）. Thirty-three healthy children and adolescents were selected as control group. The general data and serum calcium， phosphorus， 25-（OH）D3， and HbA1c levels of the subjects were collected.

Results?The T1DM group showed a significantly lower body mass index and significantly lower serum calcium， phosphorus， and 25-（OH）D3 levels than the control group （t=-15.665--3.679，P<0.05）. The 25-（OH）D3 level in group A was significantly higher than that in group B （t=3.857，P<0.05）. The binary logistic regression analysis showed that decreased 25-（OH）D3 levels were a risk factor for poor blood sugar control in children and adolescents with T1DM （OR=1.141，95%CI=1.051-1.239，P<0.05）.

Conclusion?Children and adolescents with T1DM have decreased 25-（OH）D3 levels compared with healthy children and adolescents， and the decrease may be closely related to poor blood glucose control. It is necessary for children and adolescents with T1DM to supplement vitamin D and strengthen blood glucose management.

［KEY WORDS］?Diabetes mellitus， type 1; Vitamin D deficiency; Glycated hemoglobin A; Calcifediol; Calcium

1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）約占兒童青少年糖尿病的95%。近年我國兒童青少年T1DM發病率為2/10萬～5/10萬，5歲以下兒童發病率年平均增速為5%～34%［1］。T1DM因其急慢性并發癥，已成為威脅我國兒童青少年健康、降低患兒生活質量較嚴重的內分泌系統疾病。維生素D在調節人體鈣磷代謝中起著不可或缺的作用，此外，維生素D在人體中還有其他重要作用，是維持人體健康、細胞的生長與分化不可缺少的一份子，但其也與許多疾病關系密切，例如糖尿病、自身免疫性疾病、腫瘤等。近年來，有關血清25-羥維生素D3（25-（OH）D3）水平與T1DM患者血糖控制水平間的關系存在爭議［2-3］，目前國內尚無T1DM兒童青少年血清25-（OH）D3與糖化血紅蛋白（HbA1c）水平相關性的研究。本研究通過分析T1DM兒童青少年血清中25-（OH）D3水平及其與血清HbA1c水平的相關性，探討血清中25-（OH）D3水平對TIDM兒童青少年血糖水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2021年12月青島大學附屬醫院兒童內分泌消化科診治的T1DM兒童青少年患者129例。納入標準：①病史半年以上，年齡≤18歲；②符合2018年《國際兒童青少年糖尿病協會臨床實踐共識指南》中T1DM診斷標準［4］。排除標準：①其他類型的糖尿病患兒；②合并有其他急性或慢性系統性疾病患兒。根據血清HbA1c水平，將129例T1DM組患者劃分為血糖控制良好亞組（A組，HbA1c＜7.5%）和血糖控制不良亞組（B組，HbA1c≥7.5%）。選取于青島大學附屬醫院進行健康查體的兒童青少年33例作為對照組。納入標準：①年齡≤18歲者，②近2月內無感染史者，③無糖皮質激素應用史者，④近2月內無維生素D及類似制劑補充者。排除標準：①曾患有或現患有免疫性疾病者，②患有各類型糖尿病及有糖尿病家族史者。

1.2 觀察指標

收集所有研究對象的一般臨床資料，包括年齡、性別、身高、體質量、體質量指數（BMI）。同時收集所有研究對象空腹時的血液檢測相關指標，包括血清HbA1c、25-（OH）D3、鈣、磷以及堿性磷酸酶。參照《中國兒童維生素D營養相關臨床問題實踐指南》［5］中的標準，將25-（OH）D3低于30 nmol/L的研究對象定義為維生素D缺乏。

1.3 統計學處理

采用SPSS 26.0軟件進行統計分析。計量資料以 ±s表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗或近似t檢驗；計數資料以例（率）表示，兩組間的比較采用χ2檢驗。運用二元logistic回歸模型分析影響T1DM兒童青少年血糖水平的因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 ?果

2.1 研究對象的一般資料比較

T1DM組和對照組患兒的年齡和性別比較差異無顯著性（P＞0.05），兩組患兒BMI比較差異有顯著性（t=－3.360，P＜0.05）；A、B組患兒年齡、性別和BMI比較差異無顯著性（P＞0.05）。見表1。

2.2 研究對象的血清相關指標比較

T1DM組和對照組患兒血清中HbA1c、鈣、磷、25-（OH）D3水平以及維生素D缺乏例數比較差異有顯著性（t=－15.665～－3.679，χ2=57.287，P＜0.05），血清堿性磷酸酶水平比較差異均無顯著統計意義（P＞0.05）；A組和B組患兒血清中HbA1c、25-（OH）D3水平和維生素D缺乏例數比較差異有顯著性（t=－12.167、3.857，χ2=5.996，P＜0.05），血清中鈣、磷以及堿性磷酸酶水平比較差異無顯著性（P＞0.05），見表2。

2.3影響T1DM患兒血糖水平控制的因素分析

二元logistic回歸分析結果顯示，25-（OH）D3水平是T1DM患兒血糖水平控制的影響因素，并且25-（OH）D3水平降低是血糖控制不良的危險因素（OR=1.141，95%CI=1.051～1.239，P＜0.05）。

3 討 ?論

T1DM是以因胰島素缺乏導致的糖、脂肪及蛋白質代謝紊亂為特征的慢性自身免疫性疾病，嚴重威脅兒童青少年身體健康。隨著生活水平的提高，目前國內外兒童青少年的T1DM發病率逐年上升，且已經成為中國兒童青少年不容忽視的健康問題。T1DM的防治現狀并不樂觀，血糖控制不理想導致多種急性并發癥（如糖尿病酮癥酸中毒、嚴重低糖血癥）以及慢性并發癥（腎功能不全、視力受損等）的發生，其遠期預后與長期血糖控制水平密切相關，如何減輕兒童青少年T1DM的疾病負擔仍然任重道遠。T1DM的確切發病機制至今仍未完全闡明，多數研究認為細胞免疫對T1DM的發病、發展有重要影響。維生素D是脂溶性維生素，在結構上與固醇相近，屬類固醇衍生物。維生素D通過與細胞內的維生素D受體結合發揮生物學效應，除了調節鈣磷代謝以維持機體鈣磷平衡外，還參與調節多種免疫細胞的生長、分化及免疫炎性反應、糖脂代謝等。既往的研究結果顯示維生素D缺乏可能是T1DM發病的原因之一［6］。

人體無法直接利用自然界中存在的維生素D（包括維生素D2和維生素D3），《中國兒童維生素D營養相關臨床問題實踐指南》推薦從嬰兒期到青春期每天至少需要補充維生素D 400 U。維生素D在人體內發揮生物學效應需要經過以下不同器官的轉化：在肝臟中，維生素D經25-羥化酶的作用生成25-（OH）D3，隨后在腎臟中由于1-α羥化酶的作用發生1-α羥基化，生成生物活性很強的1，25-二羥維生素D3［1，25-（OH）D3］，進而發揮生物學功能，促進腸道對鈣磷的吸收。25-（OH）D3在血液中含量相對較高，半衰期達兩周，在臨床上一般認為能夠通過血清測定25-（OH）D3水平反映維生素D水平。維生素D可促進細胞內鈣離子濃度升高，啟動細胞內的信號通路，從而促進胰島素的合成和分泌；維生素D可以減少T淋巴細胞產生分泌多種炎癥細胞因子，并能減少胰島β細胞表面識別細胞因子的組織相容性復合體Ⅰ（MHCⅠ）類分子，從而直接保護胰島β細胞，減少胰島β細胞的凋亡［7］。

芬蘭學者的一項前瞻性研究顯示，若從嬰幼兒時期開始，每日維生素D攝入量大于2 000 U，其罹患T1DM的概率與每日攝入量低于該標準的人群相比，下調達80%［8］。ZIPITIS等［9］的研究結果也顯示，與未補充維生素D的嬰兒相比，添加維生素D后，嬰兒T1DM的發生率明顯降低。一些研究表明，母親在妊娠期間攝入富含維生素D（如魚肝油等）的食物，可降低后代患胰島自身免疫和T1DM的風險［10］。不同的隨機對照試驗表明，在T1DM患者中補充維生素D對保護正常胰島β細胞功能和控制血糖是有效的［11-12］。維生素D受體反應元件存在于人胰島素受體基因啟動子區域，表明維生素D在影響胰島素分泌中有潛在作用［13］。多項觀察性研究結果顯示，新發和已確診T1DM患者血清中25-（OH）D3水平明顯低于健康對照組［14-15］。

本研究顯示，T1DM兒童的BMI比健康兒童低，分析原因，可能與在T1DM兒童發病初期，患兒體質量會下降，在治療期間，又需要控制患兒的飲食有關。T1DM兒童的血清鈣、磷和25-（OH）D3水平明顯低于健康兒童，提示T1DM可能會影響兒童正常的鈣磷代謝水平；另外，25-（OH）D3水平與血糖控制水平密切相關，進一步運用二元線性回歸分析T1DM患兒血糖水平控制的影響因素，結果顯示25-（OH）D3水平低是影響T1DM患兒血糖水平控制的危險因素，當25-（OH）D3水平每下降1個單位，發生血糖控制不佳的可能風險增加1.141倍。主要原因可能為T1DM兒童青少年血糖水平控制欠佳，高血糖水平影響肝臟細胞中25-羥化酶與腎臟細胞中1-α羥化酶活性，其為維生素D羥化的關鍵酶，進而使得維生素D的兩次羥化過程受阻，體內25-（OH）D3與1，25-（OH）D3水平下降，嚴重時可引發維生素D缺乏的一系列癥狀。除此以外，人體內維生素D及其產物還受到其他多種因素影響，例如血液中鈣磷濃度、內分泌途徑的甲狀旁腺激素作用等，但維生素D羥化酶仍然是主要且關鍵的因素［16］。T1DM兒童青少年病情因其年齡的特殊性，疾病治療受到生長發育時期特有的內分泌代謝生理特點影響，相比成人更具復雜性與波動性，若血糖水平長期得不到良好控制，尚未完全發育成熟器官會受到嚴重損害，從而致血清25-（OH）D3水平更低。

綜上，T1DM患兒血清鈣、磷和25-（OH）D3水平低于健康青少年，且血糖控制不佳可能與血清25-（OH）D3水平降低有關。未來可通過指導營養攝入，對患兒家屬進行疾病科學知識普及教育，如增加日光照射時間，適當進行戶外運動，保證維生素D攝入量等。同時規范使用胰島素，醫生與家屬及患者應共同合作，加強血糖管理，以減輕急慢性并發癥的發生，從而減輕T1DM患兒的臨床癥狀，提高其生活質量，改善遠期預后。

倫理批準和知情同意： 本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學附屬醫院醫學倫理委員會的審核批準（文件號QYFYWZLL25664）。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

作者聲明： 許東偉、陳志紅、田飛參與了研究設計；許東偉、劉洋、趙巖、王麗娜參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

［參考文獻］

［1］中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組，中華兒科雜志編輯委員會. 中國兒童1型糖尿病標準化診斷與治療專家共識?（2020版）［J］. 中華兒科雜志， 2020，58（6）：447-454.

［2］ NAM H K， RHIE Y J， LEE K H. Vitamin D level and gene polymorphisms in Korean children with type 1 diabetes［J］. Pediatr Diabetes， 2019，20（6）：750-758.

［3］ CARAKUSHANSKY M， PATEL P， BEN KHALLOUQ B A， et al. Prevalence of vitamin D deficiency in children with type 1 diabetes mellitus［J］. Cureus， 2020，12（4）：e7836.

［4］ MAYER-DAVIS E J， KAHKOSKA A R， JEFFERIES C， et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018：Definition， epidemiology， and classification of diabetes in children and adolescents［J］. Pediatr Diabetes， 2018，19（Suppl 27）：7-19.

［5］ 中華醫學會兒科學分會兒童保健學組，中華兒科雜志編輯委員會，毛萌，等. 中國兒童維生素D營養相關臨床問題實踐指南［J］. 中華兒科雜志， 2022，8（5）：387-394.

［6］ 汪愛平，宋文惠. 維生素D與1型糖尿病發病機制的研究新進展［J］. 中華臨床醫師雜志（電子版）， 2016，10（21）：3304-3307.

［7］ INFANTE M， RICORDI C， SANCHEZ J， et al. Influence of vitamin D on islet autoimmunity and beta-cell function in type 1 diabetes［J］. Nutrients， 2019，11（9）：2185.

［8］ MIRHOSSEINI N， VATANPARAST H， MAZIDI M， et al. Vitamin D supplementation， glycemic control， and insulin resistance in prediabetics： A meta-analysis［J］. J Endocr Soc， 2018，2（7）：687-709.

［9］ ZIPITIS C S， AKOBENG A K. Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type 1 diabetes： A systematic review and meta-analysis［J］. Arch Dis Child， 2008，93（6）：512-517.

［10］ SRENSEN I M， JONER G， JENUM P A， et al. Maternal serum levels of 25-hydroxy-vitamin D during pregnancy and risk of type 1 diabetes in the offspring［J］. Diabetes， 2012，61（1）：175-178.

［11］ WU J， ATKINS A， DOWNES M， et al. Vitamin D in diabetes： Uncovering the sunshine hormones role in glucose metabolism and beyond［J］. Nutrients， 2023，15（8）：1997.

［12］ TREIBER G， PRIETL B， FRHLICH-REITERER E， et al. Cholecalciferol supplementation improves suppressive capacity of regulatory T-cells in young patients with new-onset type 1 diabetes mellitus——A randomized clinical trial［J］. Clin Immunol， 2015，161（2）：217-224.

［13］ MAESTRO B， DVILA N， CARRANZA M C， et al. Identification of a Vitamin D response element in the human insulin receptor gene promoter［J］. J Steroid Biochem Mol Biol， 2003，84（2-3）：223-230.

［14］ MAJEED M， SIDDIQUI M， LESSAN N. Vitamin D deficiency increases with age and adiposity in Emirati children and adolescents irrespective of type 1 diabetes mellitus： A case control study［J］. BMC Endocr Disord， 2023，23（1）：150.

［15］ FEDERICO G， GENONI A， PUGGIONI A， et al. Vitamin D status， enterovirus infection， and type 1 diabetes in Italian children/adolescents［J］. Pediatr Diabetes， 2018，19（5）：923-929.

［16］ 王瑩，蔡威. 維生素D對免疫功能的影響［J］. 中國臨床營養雜志， 2004，12（2）：146-148.

（本文編輯 耿波 厲建強）