73例耐多藥肺結核并發肺毀損的臨床特征分析*

樊雅欣， 張惠勇， 張少言， 張順先， 李翠， 吳定中， 鹿振輝， 邱磊

（上海中醫藥大學附屬龍華醫院 呼吸疾病研究所， 上海 200032）

結核性毀損肺是由于結核分枝桿菌反復感染引起肺葉或一側肺廣泛性病變，單發或多發纖維空洞或干酪性空洞、纖維化、肺萎陷，導致肺實質的廣泛破壞和肺功能的缺陷[1]。與藥物敏感肺結核相比，耐多藥肺結核治療的完成率和治愈率低，治療成本高，治療周期長[2-4]，更容易進展至毀損肺。世界衛生組織（World Health Organization, WHO）《全球結核病報告2022》[5]指出，2019～2021 年，約16 萬例耐多藥肺結核或利福平耐藥肺結核患者接受治療，這僅為有需要治療患者數的1/3，2019 年全球耐多藥/利福平耐藥肺結核治療成功率僅為60%，側面反映了全球毀損肺的嚴重情況。一項韓國的小樣本臨床研究結果示，結核性毀損肺相關病死率為19%，中位生存時間為39 個月[6]。結核性毀損肺的首次描述是20 世紀60 年代，21 世紀開始對其進行研究，但目前國內外有關結核性毀損肺的臨床特征及影像表現的報道較少，且尚無關于結核性毀損肺的診療指南及管理專家共識。基于此，本研究收集73 例耐多藥肺結核并發肺毀損患者的臨床資料，進一步了解結核性毀損肺的臨床特征，為其診治提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2013 年1 月—2017 年12 月來自15 省18 家醫院被確診為耐多藥肺結核并發肺毀損患者73 例（肺毀損組）和耐多藥肺結核未并發肺毀損患者589 例（非肺毀損組）的臨床資料。納入標準：①痰結核分枝桿菌培養陽性（包括入組時痰菌陽性或初次就診前30 d 內的痰菌陽性）；②痰菌培養陽性菌株藥敏試驗對異煙肼、利福平同時耐藥（包括入組時痰菌耐多藥、半年內2 次培養顯示耐多藥）；③影像學表現符合毀損肺。排除標準：①體外藥敏實驗結果為前廣泛耐藥肺結核或廣泛耐藥肺結核；②患有精神疾病不能配合治療；③準備妊娠、妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 參考WHO《耐藥結核病規劃管理指南：2008 年緊急修訂版》[7]制訂。長程化療方案：6Am-Lfx-P-Z-Pto/18Lfx-P-Z-Pto（Am：阿米卡星，Lfx：左氧氟沙星，P：對氨基水楊酸鈉，Z：吡嗪酰胺，Pto：丙硫異煙胺），服用劑量頻次等參考指南要求；部分患者因為嚴重不良反應等原因，可適當調整藥品劑量。

1.2.2 資料收集 通過查閱病歷資料，提取患者的一般資料、實驗室指標、耐藥情況、結核病病史、中醫證候積分及影像學表現（由3位長期從事呼吸系統疾病影像學診斷的副主任以上醫師共同負責閱片，商討后統一結果）等臨床資料。

1.2.3 相關定義 ①耐多藥肺結核定義：參照WHO《全球結核病報告2022》[5]，結核病患者感染的結核分枝桿菌經體外證實至少同時對異煙肼、利福平耐藥。②結核性毀損肺定義：基于過去明確的結核病病史，接受或不接受抗結核治療后出現的廣泛肺實質破壞、肺體積損失和/或單個肺葉超過一半的繼發性支氣管擴張改變[6]。③治愈（符合下列條件之一者為治愈）：患者完成療程，在療程的后12 個月，至少最后5 次連續痰培養陰性，每次間隔至少30 d；患者完成療程，在療程的后12 個月，僅有1 次痰培養陽性，其后最少連續3 次培養陰性，其間隔至少30 d，且不伴有臨床癥狀加重[8]。④實驗室指標：紅細胞沉降率> 20 mm/h 定義為加快，白細胞計數>9.5×109/L 定義為升高，紅細胞計數< 3.8×1012/L 定義為降低，肌酐> 110.0 μmoI/L 定義為升高、丙氨酸轉氨酶> 35 u/L 定義為升高、天冬氨酸轉氨酶>46 u/L 定義為升高。

1.2.4 證候積分 根據《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則》[9]相關標準在第0 個月對潮熱、咳嗽、咳痰、盜汗、胸痛及氣短癥狀進行評分。無、輕度、中度、重度分別計為0、1、2、3 分，分值越高表示病情越重。

1.3 統計學方法

數據處理采用SPSS 26.0 統計軟件。計量資料以中位數（下四分位數，上四分位數）[M（P25，P75）]表示，比較用Wilcoxon 秩和檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較

73 例肺毀損患者中，男性47 例（64.4%），女性26 例（35.6%）；22 例（30.1%）年齡≥ 50 歲；26 例（35.6%）營養不良（體質量指數< 18.5 kg/m2）。肺毀損組患者與非肺毀損組患者年齡比較，經秩和檢驗，差異有統計學意義（P< 0.05），肺毀損組高于非肺毀損組。 肺毀損組患者中農民43 例（58.9%），非肺毀損組患者中農民237 例（40.2%），經χ2檢驗，差異有統計學意義（P<0.05）。肺毀損組患者中紅細胞沉降率> 20 mm/h 47 例（64.4%），非肺毀損組患者中紅細胞沉降率> 20 mm/h 249 例（42.3%），經χ2檢驗，差異有統計學意義（P<0.05），肺毀損組紅細胞沉降率加快占比高于非肺毀損組。肺毀損組患者中白細胞計數> 9.5×109/L 13 例（17.8%），非肺毀損組患者中白細胞計數>9.5×109/L 35 例（5.9%），經χ2檢驗，差異有統計學意義（P<0.05），肺毀損組白細胞計數升高占比高于非肺毀損組。兩組紅細胞計數降低占比、肌酐升高占比、丙氨酸轉氨酶升高占比、天冬氨酸轉氨酶升高占比比較，經χ2檢驗，差異均無統計學意義（P>0.05）。非肺毀損組和肺毀損組的藥物耐藥：鏈霉素分別為320 例（54.3%）和37 例（50.7%），吡嗪酰胺分別為277 例（47.0%）和27 例（37.0%），乙胺丁醇分別為163 例（27.7%）和21 例（28.8%），氧氟沙星分別為84 例（14.3%）和15 例（20.5%），丁胺卡那霉素分別為30 例（5.1%）和4 例（5.5%），對氨基水楊酸分別為30 例（5.1%）和2 例（2.7%），經χ2檢驗，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 兩組患者結核病史比較

肺毀損組患者肺結核初次診斷到耐多藥肺結核初次診斷時間為1 237 d（124.0，1 925.0），非肺毀損組患者為219 d（70.0，953.0），經秩和檢驗，差異有統計學意義（Z=-3.830，P=0.000），肺毀損組長于非肺毀損組；肺毀損組患者耐多藥肺結核初次診斷到耐多藥肺結核治療時間為59 d（20.0，254.0），非肺毀損組患者為37 d（17.0，93.0），經秩和檢驗，差異有統計學意義（Z=-2.537，P=0.011），肺毀損組長于非肺毀損組。

2.3 證候積分

兩組患者潮熱、咳嗽、咳痰、胸痛、氣短癥狀比較，經χ2檢驗，差異均有統計學意義（P<0.05），肺毀損組癥狀嚴重于非肺毀損組；兩組患者盜汗的比較，經χ2檢驗，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組耐多藥肺結核患者的中醫證候積分比較 例（%）

2.4 影像學表現

肺毀損組的病灶廣泛，兩組肺葉病變數量、肺葉受累數量比較，經秩和檢驗，差異有統計學意義（P<0.05），肺毀損組患者肺葉病變數量≥ 3 葉的患者占比多于非肺毀損組，肺葉受累葉數多于非肺毀損患者。兩組空洞有無、空洞數量的比較，經χ2檢驗，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組耐多藥肺結核患者的肺部影像學表現特征比較 例（%）

2.5 治愈情況

肺毀損組患者治愈39 例（53.4%），未治愈患者34 例（46.6%）；非肺毀損組患者治愈456 例（77.4%），未治愈患者133 例（22.6%）。兩組治愈率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=19.825，P=0.000），肺毀損組治愈率低于非肺毀損組。

2.6 結核性毀損肺的影像學特征

肺毀損患者胸部CT 可見胸廓塌陷、肺不張或肺葉體積縮小，氣管、縱隔向患側偏移，其內可見密度不均的斑片、點狀結節、樹芽征、纖維條索狀影及明顯肺實變，胸膜增厚、黏連、鈣化。典型病例影像見圖1。

圖1 典型病例

3 討論

毀損肺常見于欠發達國家，最常見的原因包括肺結核、支氣管擴張、曲霉菌病、壞死性肺炎等[10]。據報道，毀損肺最易發生在左肺，其主要原因為左主支氣管狹窄而長的生理結構導致分泌物難以引流，以及主動脈壓迫的支氣管更易發生阻塞[11]。結核性毀損肺則是由結核分枝桿菌長期侵蝕肺組織，肺纖維化、淋巴結阻塞、壞死、支氣管阻塞、壞死及繼發感染，最終導致廣泛的肺實質破壞以及肺葉體積的縮小，產生不可逆的病理改變和肺功能喪失[12]。蔡寶云等[13]的研究表明，除結核分枝桿菌、多重耐藥自身的特點外，結核病病程長短、是否排菌、合并癥、肺葉病變數量也是結核性毀損肺發生的危險因素。結核性毀損肺作為一種慢性發展的肺部結構損傷，容易合并多種微生物定植及感染，頻繁出現急性加重事件，社會經濟負擔高。一項韓國隊列研究表明，結核性毀損肺患者每人每年的總費用約為1 838 美元[14]。但目前國內缺乏關于耐多藥肺結核并發肺毀損的大樣本流行病學調查。

本研究分析了耐多藥肺結核并發結核性毀損肺的臨床特征，結果顯示，耐多藥肺結核并發肺毀損患者的年齡更大、農民比例更高、紅細胞沉降率及白細胞計數高于正常值范圍的比例更高，肺結核初次診斷到耐多藥肺結核初次診斷時間、耐多藥肺結核初次診斷到耐多藥肺結核治療的時間較長，中醫證候更嚴重，病灶范圍更廣，治愈率低（53.4%）。本研究中，肺毀損患者中農民比例更高，耐多藥肺結核初次診斷到耐多藥肺結核治療時間延遲，可能與高昂的經濟負擔有關。耐多藥肺結核治療費用約為藥物全敏感結核病的100～200 倍[15]，導致農民等低收入群體更易出現治療延遲、中斷或失敗。年齡增大與患者對抗結核化療方案的耐受性差密切相關，尤其是二線注射類抗結核藥物[16]，從而降低治療完成率、促使毀損肺發展。關于耐多藥肺結核合并結核性毀損肺臨床特征僅有少數零星報道。研究發現，與其他類型耐藥肺結核相比，耐多藥肺結核患者更易發生毀損肺[17-18]。肺毀損組患者的血紅細胞沉降率明顯加快，白細胞計數升高，可能與活動期肺結核及結核性毀損肺處于急性加重期合并感染相關，因此應重視患者的血液生化指標，盡早識別毀損肺。肺結核初次診斷到耐多藥肺結核初次診斷耗時長可能與痰培養及藥敏技術推廣不足、臨床醫生誤診漏診等因素相關，這可能加重肺結構破壞。本研究結果顯示，肺毀損組的病灶范圍很廣泛，平均受累肺葉數量為5 葉，明顯高于韓國（2.59±0.05）葉[12]，這可能和研究對象異質性、背景治療方案差異等相關，側面提示我國耐多藥肺結核合并毀損肺的負擔及嚴重性可能未受到廣泛重視。

結核性毀損肺是結核病病程發展的終末階段，容易合并大咯血、反復感染、結核性膿胸等問題。第一、手術治療。抗結核藥物難以在毀損肺組織中達到有效濃度，需及時介入外科手術，臨床常需要使用微創介入栓塞止血、肺葉切除術等外科治療[19-20]。一些國內外的研究表明，結核性毀損肺患者在標準的術前抗結核治療的基礎上，待結核病灶穩定，評估呼吸儲備情況后進行肺葉切除術，術后患者肺功能改善明顯，生活質量明顯提高，實現臨床治愈[20-22]。但毀損肺的肺葉切除術難度大、耗時長、出血多，術后病死率高，易并發胸部感染、支氣管胸膜瘺、呼吸循環衰竭等，使手術治療的臨床應用面臨諸多局限。第二、結核性毀損肺常合并氣道阻塞、支氣管擴張、肺動脈高壓等臨床問題。蘇秀麗等[22]的研究表明，毀損肺葉數是結核性毀損肺合并肺動脈高壓及結核性毀損肺急性發作的獨立危險因素。此外，結核性毀損肺由于肺體積減小和氣道容積下降，氣流受限會逐漸加重并反復出現急性發作，成為慢性阻塞性肺疾病發生的危險因素[23]。韓國研究表明，受累肺葉越多的結核性毀損肺患者，肺功能越差，用力肺活量、第1 秒用力肺活量越低，氣流受限的可逆性甚至比慢性阻塞性肺疾病患者更差[14]。這可能是結核性毀損肺患者的氣流阻塞是由氣道機械破壞和狹窄引起的。RYU 等[6]的研究表明，肺毀損嚴重程度、第1 秒用力肺活量可能影響結核性毀損肺患者的預后。KIM 等[24]開展的吸入茚達特羅治療結核性毀損肺合并慢性阻塞性肺疾病患者的多中心隨機對照試驗，結果顯示，吸入茚達特羅能夠顯著改善結核性毀損肺患者的癥狀和肺功能。目前尚無支氣管擴張劑治療結核性毀損肺的高質量循證證據，但結核性毀損肺穩定期可參考慢性阻塞性肺疾病和支擴的穩定期的治療方案。

本研究存在以下局限性：①肺功能數據缺失度高，限制了耐多藥肺結核并發結核性毀損肺肺通氣、彌散功能和小氣道阻塞的評估。②缺失支氣管擴張劑臨床使用數據，無法分析肺毀損組和非肺毀損組之間的支氣管擴張劑使用率和差異。③本研究為小樣本回顧性臨床觀察，未能進一步做亞組分析。未來需要通過隊列研究明確結核性毀損肺的危險因素和中長期結局，為結核性毀損肺臨床診斷與治療提供可靠性更高的循證依據。

毀損肺是常見但長期未受重視的臨床問題，亟待引起結核病相關專科醫師的重視。筆者認為未來應當在以下方面做出努力：①呼吁中西醫同行重視，開展專家共識調研，逐步形成結核性毀損肺共識性定義和防控策略，并將其納入結核病指南的管理章節；②關注伴有毀損肺高危因素（農民、中年、肺葉病變廣泛等）的肺結核患者，加強抗結核全程督導治療，強化患者宣教，提高治療完成率，減少毀損肺發生率；③提升肺部病灶評估（胸部影像）在耐多藥肺結核臨床結局評價的地位，及時識別毀損肺發生，優化抗結核化療方案，注重促進肺部病灶吸收/空洞閉合治療目標導向；④開展包括結核科、呼吸科、胸外科、康復科等在內的多學科評估，盡早制訂有效治療方案；⑤不適宜手術患者，應當以改善生活質量、延長生存時間為長期目標，采取中西醫結合治療方案實現終末階段的姑息治療；⑥毀損肺是結核病復發和再發的高危因素，必須做好結核治愈后動態隨訪監測工作，及時識別預防結核復燃；⑦肺結核患者的微生物學治愈是其疾病的開始，并非結束，臨床醫生應當重視感染后結構損傷及組織修復對結核病臨床治愈的價值意義。未來應當重視并完善結核后慢性肺部疾病的臨床診治理論，提高臨床醫師認識水平，提高結核病全生命周期的健康管理水平，努力為實現“終止結核病”目標貢獻“中國智慧”。