抑郁癥自殺行為發生機制及預測研究新進展

任艷萍 吳 涵 王 雯 金文青 李 人*

(1.首都醫科大學附屬北京安定醫院 國家精神疾病醫學中心 國家精神心理疾病臨床醫學研究中心 精神疾病診斷與治療北京市重點實驗室,北京 100088; 2.人腦保護高精尖創新中心,首都醫科大學,北京 100069)

自殺是個體蓄意或自愿采取各種手段結束自己生命的行為。全球年自殺病死率約為16/100 000,即每年大約有703 000人死于自殺,自殺死亡占所有死亡人數的1.4%,是人類死亡的首位原因,已成為全球公共衛生問題[1-2]。我國年自殺病死率逐年上升,2019年約為13.4/100 000。自殺多發生于精神疾病患者中,最常見的為抑郁癥(major depressive disorder,MDD)。據報道[3],3%～8%的抑郁癥患者死于自殺,是普通人群發生自殺風險的20倍。研究抑郁癥自殺的發生機制,對自殺的早期識別和預防、降低自殺病死率具有重要意義。

自殺是一個具有時空多維度復雜性的行為,按照階段可分為自殺意念、自殺計劃、自殺未遂和自殺死亡。雖然18%～58%的MDD患者出現自殺意念,但只有30%出現自殺行為[4],提示伴自殺行為的抑郁癥可能具有獨特機制。因此,研究抑郁癥自殺行為發生的機制對于制定從自殺意念到自殺行為的預防措施可提供重要數據支持。自殺行為發生的相關因素包括社會、心理、生物遺傳等多種相關因素,本文旨在針對抑郁癥自殺行為在磁共振、神經認知、機器學習、生態瞬時評價及數字表型方面的研究進展進行綜述,以期為開發自殺風險早期識別指標提供借鑒。

1 抑郁癥自殺行為磁共振機制研究進展

在結構磁共振研究方面,研究[5]顯示自殺未遂的抑郁癥患者大腦存在多處灰質、白質體積和皮質厚度異常及白質纖維受損。前額葉皮質(prefrontal cortex,PFC)灰質變化被認為與抑郁癥患者自殺未遂有關,主要涉及腦區域包括雙側眶額葉皮質(orbitofrontal cortex,OFC)[6]和左側背外側前額葉皮質(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)[7]灰質體積減小,左腹外側前額葉皮質(ventrolateral prefrontal cortex,VLPFC)、DLPFC皮質明顯變薄[8]。VLPFC在認知反應抑制中起著關鍵作用[9-10],當行為反應被調節以響應情緒或動機環境時,VLPFC被激活,可能導致血清素的異常。有研究[11-12]顯示自殺未遂患者的正電子發射計算機斷層掃描(positron emission tomography,PET)腹側前額葉皮質(ventral prefrontal cortex,VPFC)包括腹外側前額葉皮質(ventrolateral prefrontal cortex,VLPFC)和腹內側前額葉皮質(ventromedial prefrontal cortex,VMPFC),在5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)合成、轉運體和5-HT1a受體中發生改變,這表明VPFC結構異常引起的血清素合成轉運等功能障礙是自殺行為的潛在生物標志物。伴自殺未遂的MDD患者在腹側前扣帶回皮質(ventral anterior cingulate cortex,VACC)和背側前扣帶回皮質(dorsal anterior cingulate cortex,dACC)體積均降低[9],且與自殺未遂次數具有相關性[13]。PET研究[14]顯示,dACC中較低的局部腦葡萄糖代謝率(regional cerebral glucose metabolism,rCMRglu)與較高的致死性行為相關。海馬和杏仁核是邊緣系統的重要節點,伴自殺未遂的抑郁癥患者海馬體積減小[15],杏仁核體積增大[6],尾狀核和蒼白球體積減小[16],右側小腦以及左側角回的灰質體積減小[17]。與無自殺未遂的MDD患者相比,伴自殺未遂的MDD患者大腦經內囊前肢往返于左內側額葉皮質、OFC與丘腦的白質纖維明顯減少[18-19]。綜上所述,MDD的自殺行為主要與額葉-紋狀體-邊緣系統結構異常相關,推測額葉-紋狀體-邊緣系統結構異常可能引起相關腦區血清素等神經遞質合成、轉運等功能障礙,造成情緒調節失調以及執行功能(如決策、反應抑制等)障礙,沖動和攻擊性水平升高,繼而發展為自殺行為[20]。近年來小腦在自殺行為中的作用也受到關注,一項采用彌散張量成像技術直接比較自殺意念和自殺行為患者的研究[21]顯示,自殺行為患者右側小腦的Ⅷ、Ⅸ區和左側小腦的Ⅷ、Ⅸ區的各向異性(fractional anisotropy,FA) 增高,左側殼核、尾狀核和右側前、中扣帶回、尾狀核平均擴散率(mean diffusivity,MD)增高。

在功能磁共振方面,Cao等[22]發現,與無自殺未遂的患者比,伴自殺未遂的MDD患者左側顳上回和顳中回的低頻振蕩振幅(amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF)值顯著降低。而Fan等[23]研究結果相反,發現MDD自殺未遂患者較無自殺的MDD顳上回ALFF值升高。Wagner等[24]比較自殺未遂、自殺意念、無自殺抑郁以及健康對照四組患者,發現ALFF值在丘腦和海馬體中升高,并可區分自殺未遂者。任務態功能磁共振研究[24-26]顯示,在執行特定任務時,伴自殺未遂的MDD患者大腦出現異常激活。如情緒面孔識別任務中,MDD自殺未遂患者在觀看憤怒面孔時,額下回(inferior frontal gyrus,IFG)、OFC[25-26]、DLPFC和dACC激活增加,前扣帶回(anterior cingulate cortex,ACC)-DLPFC注意控制環路過度激活[27],表明伴自殺未遂的MDD患者對批評和社會排斥過度敏感[28-29]。此外,悲傷面孔引起ACC[25]激活減少,快樂面孔引起ACC激活增加,中性面孔引起ACC和右側小腦激活[27]。情緒面部識別指正確識別他人情緒面部表情的能力(即社會認知),是人類社會互動所需的最基本技能之一[30-31],情緒面部識別包括自上而下的大腦皮質注意力調節和視覺刺激處理,以及自下而上的情緒喚起刺激評估[32-33]。綜上研究,自殺未遂的MDD患者大腦呈現出對負性刺激的過度激活,對正性刺激的反應不足。一項關于自殺未遂患者自傳體回憶的研究[34],在三種回憶狀態(即精神疼痛、自殺行為和中性活動狀態)下測量大腦的激活,結果顯示與回憶中性活動相比,回憶自殺事件,即精神痛苦加自殺行為,與PFC失活相關,而與回憶精神痛苦相比,回憶自殺行為與內側PFC(medial PFC,MPFC)、ACC和海馬體的活動增加有關,這表明引發自殺行為的精神痛苦可能具有創傷性壓力的性質,與PFC活動減少有關。然而,為應對精神痛苦而計劃并表現出自殺沖動與額葉皮質活動的增加有關,這表明目標導向的自殺行為與減輕精神痛苦有關。在獎賞任務中,Dombrovski等[35]發現伴有自殺未遂時的老年MDD患者邊緣旁皮質中預期獎勵信號減弱。另一項研究[36]顯示MDD自殺未遂患者在較小的即時獎勵和較大但延遲的獎勵之間進行選擇時,海馬旁回的激活減弱,考慮到海馬旁回在展望中的作用,其對較長或較短延遲展望的遲鈍反應可能代表了自殺未遂者展望受損的神經機制[37-38]。綜上表明,MDD自殺未遂涉及到的結構和功能異常的腦區廣泛,涉及額頂網絡、默認網絡和邊緣系統等多個網絡,表明自殺行為的發生是大規模腦網絡異常交互作用的結果。

2 抑郁癥自殺行為相關認知功能研究進展

傳統認知功能評估包括Stroop色詞測驗、Go/No-Go任務以及Wisconsin 卡片分類測驗等,自殺行為的關系研究[38-42]表明,與無自殺行為的患者相比,自殺未遂者認知彈性較低、沖動性高、記憶力和注意力均較差。近年來,與行為學任務相結合的認知功能評估與自殺關系的研究受到關注,這些任務具有自殺特異性、不依賴于自我報告、易操作的特點。

研究[39-41]表明應用內隱關聯任務(implicit association task,IAT)發現與死亡相關的內隱性能夠預測被試者將來的自殺行為。有自殺未遂史的患者與無自殺未遂史的患者相比,自我-死亡/自殺關聯性更高[42],死亡/自殺-自我關聯能夠預測將來的自殺行為[43]。在沒有自殺史的健康志愿者中,自我-死亡關聯與島葉的激活[44]以及杏仁核和島葉前部的γ振蕩加強有關[45]。

與自殺相關刺激的注意力偏向試驗一般由與自殺相關刺激的Stroop 任務完成,通過測量命名代表自殺詞匯顏色的反應從而反映自殺相關語義線索的注意力固著。研究[46-47]結果表明,自殺相關詞語干擾增加,表明自殺注意力偏向與6個月內隨訪期間或近期的自殺行為風險增高有關,既往有自殺行為的被試者反應時延長,在近期自殺未遂的被試者中更明顯。另一項研究[48]采用點檢測任務(dot probe task,DPT),旨在評估對中性、負性或正性情感刺激的注意力分配情況,結果[46]顯示,對憤怒面孔的中性反應對應的數個前額葉腦區變化可以區分自殺未遂者與非自殺未遂者,在自殺未遂者中,憤怒與高興面孔引起的杏仁核-海馬區θ功率與自殺意念的正相關增高。

針對反應抑制和沖動性認知功能評估,采用Go/No-Go 任務,發現自殺未遂患者誤報率高[49],未命中率增高可以預測嚴重自殺意念和既往自殺未遂者隨后發生自殺行為的概率[50],一周內發生自殺未遂行為與既往發生自殺未遂行為(>1 年以上)的患者相比操作錯誤率更高[51]。另一項采用延遲折扣任務(delay discounting task,DDT)評估沖動決策的研究[46]表明,既往自殺未遂者表現為更高的延遲折扣,并且較高的延遲折扣與低致死性自殺企圖有關,而較低的延遲折扣則與高致死性和計劃自殺企圖有關。

網絡擲球游戲(cyberball task)可評估社會排斥,研究[47]顯示與非自殺者和健康志愿者相比,自殺未遂者在排斥階段催產素水平降低,并且在自我報告中對獲得情感支持不抱希望,島葉后部活動降低。疼痛敏感性任務(pain sensitivity tasks,PST)可評估疼痛敏感性,既往自殺未遂者與精神疾病患者和健康志愿者相比,疼痛耐受性增高[52],但也有相反結果的報道[53]。自殺未遂住院者與事故相關創傷住院者相比,對電休克所致疼痛的耐受性明顯增高;負性生活刺激與疼痛耐受性正相關,但在事故幸存者和健康志愿者中相反[54]。另一項采用情感調節的驚嚇反射任務(affectively modulated startle reflex task,AMSRT),用來評估對刺激的厭惡反應,結果顯示,與自殺意念或只有一次自殺行為的受試者相比,多次自殺行為者對不愉快畫面的驚嚇增強,但在愉快的畫面中沒有觀察到相似的發現[55]。既往有自殺未遂史的患者與無自殺未遂史的患者相比對預期的威脅驚嚇增強[56]。

基于行為學的認知功能評估存在局限性,包括由于任務本身的復雜性,導致在闡明任務和特異神經環路的關系上存在問題,需要開發針對自殺風險評估的特異性任務操作特征的計算機化模型,如最近一項采用Iowa博弈任務的研究[57]中,決策Bayesian分析表明,自殺未遂者與無自殺行為的抑郁癥患者和健康對照相比呈現更多的喪失厭惡水平。此外,有研究者[58]認為這些任務對自殺風險評估的效應量較小,與傳統自我報告的測量效應量相比無明顯優勢,但是在鑒別自殺未遂者與未發生自殺行為的患者中尚具有一定價值,需要更大規模的研究證實。

3 抑郁癥自殺行為預測研究進展

3.1 抑郁癥自殺行為機器學習研究進展

自殺是涉及生物、心理、社會眾多因素交互作用所致的復雜行為,Franklin等[59]對既往50年來的研究進行分析發現,傳統研究方法對自殺行為的預測能力與機會水平沒有區別。機器學習是研究計算機模擬或實現人類的學習行為,是人工智能的核心技術,與傳統分析方法相比,在處理眾多復雜的、具有相互關系的變量時具有一定優勢。目前,機器學習主要基于電子醫療記錄、社交平臺活動、醫保支付系統等數百級的變量數據進行自殺風險研究,并可在較長時間內跟蹤預測因素的變化,增強了對自殺行為的理解和預測[60]。

Carson 等[61]應用隨機森林(random forest,RF)法對電子健康記錄采用自然語言處理的方法識別精神病住院青少年患者的自殺行為,發現與自殺企圖高度相關的術語主要集中在與自殺、家庭成員、精神障礙和精神藥物相關詞語。一項收集17年的回顧性隊列研究[62]利用RF分析診斷、人口統計學、藥物治療及社會經濟因素等候選預測因素構建模型,并在多個時間點(1周～2年) 進行驗證,結果發現自殺未遂組與抑郁組比較差異明顯的相關因素排列為體質量指數、年齡、苯胺類藥物(例如對乙酰氨基酚)、丙酸衍生物(例如非甾體抗炎藥)、選擇性5-HT再攝取抑制劑,抑郁癥病史,情感發作病史,需要注意的是,在不同時間點預測因素的重要性可能不同,例如體質量指數對近期預測價值較大但對遠期(2年以上)預測價值小。Miché等[63]發現,邏輯回歸(Logistic regression,LR)、套索回歸、嶺回歸和RF這4種算法在預測青少年和年輕人中未來發生自殺未遂方面均有較好的效應量,自殺風險的首位預測因素為既往自殺史;第二位預測因素4個模型不同,分別是受教育程度(LR和套索回歸模型)、既往求助史(嶺回歸模型)、罹患精神疾病情況(RF模型);負性生活事件和精神病性癥狀在套索模型中未納入,表明這兩個因素在自殺行為預測中可能不是重要因素。利用決策樹、LR、RF、支持向量機、人工神經網絡和極端梯度增強等分類方法分析青少年自殺意念和自殺未遂案例,發現悲傷、暴力、吸毒和壓力是自殺行為發生的重要影響因素[64],抑郁程度是最強預測變量[65]。一項縱向研究[66]顯示,國外士兵精神科出院后12個月內自殺身亡的最強預測因素包括男性、入伍年齡、刑事犯罪、持有武器、既往自殺史、精神科住院和門診治療史,以及精神疾病診斷。一項應用監督機器進行自殺性鑒定的可行性研究磁共振成像數據的機器學習(machine learning,ML)方法綜述[67]表明,前額葉-邊緣系統的靜息態功能連接和灰質體積異常在鑒別抑郁癥自殺方面有較好的區分度,但是樣本量較少,需要進一步地研究。然而,也有相反的研究結果,如Burke 等[68]發現,決策樹和RF未能提高對年輕人既往或最近自殺未遂史進行分類的能力。

綜上所述,機器學習為自殺行為相關的縱向臨床數據提供了一個可擴展的方法,可用于自殺行為的預測及精準干預的指導。

3.2 抑郁癥自殺行為生態瞬時評估法和數字表型研究

近10年來,借助移動設備用來評估自殺風險快速變化的方法越來越流行。生態瞬時評估法(ecological momentary assessment,EMA)是在事件發生的自然情境下即時地獲取被試的行為、態度、情緒或認知方面信息的研究方法,與既往研究工具不同的是,這種方法可以實時監測患者隨著時間的變化[69]。在EMA中,在設備發出預定信號后,或在遇險時刻或特定想法和行為前后,會在一天中對特定項目進行多次查詢。項目包括特定癥狀,如抑郁情緒、焦慮、自殺想法,以及軀體或社會因素,例如睡眠、軀體活動或社會交往[70-71]。因為評估是重復進行的,故能捕捉關于自殺的短暫變化,這是傳統評估方法難以做到的。研究[71]顯示,EMA發現一半以上的抑郁癥患者報告自殺意念,但同階段自殺意念量表評估未發現自殺意念,這也反映了回顧性臨床評估的局限性。另外,EMA研究能夠說明自殺危險因素之間的相互作用以及癥狀在一天之內甚至數小時之內波動的情況。在一項近期發生自殺行為的成年患者研究[72]中,自殺危險因素例如無望感、孤獨感在一天之中波動明顯,但是這些危險因素不能預測自殺意念在4～8 h內的變化。

EMA和生理學指標相結合可以捕捉更多自殺風險因素,因此可以更精確地評估自殺。一項使用體動記錄儀、睡眠日記和EMA的研究[73]顯示,睡眠時間短、睡眠質量差預示次日自殺意念增強。Rath等[74]采用網絡分析方法發現每天10次EMA的短時間段內(30～120 min)的心理學危險因素和自殺意念存在相關性。另一項研究[62,75]使用循環神經網絡模型和縱向電子病歷記錄以及EMA來預測自殺,結果發現,與單用電子病歷記錄相比其預測率提高。

數字表型是對從包括移動設備、全球衛星定位系統(global positioning system,GPS)、語音樣本、互聯網和社交媒體活動、鍵盤活動、EMA在內的各種來源提取的數據進行模式識別,是對大規模EMA數據庫和實時監測資料的分析研究[76]。在一項識別自殺想法表型和近期自殺未遂表型關系的研究中,Kleiman等[77]使用潛在剖面分析方法(latent profile analysis)對受試者一個月內的EMA數據進行分析,結果發現有嚴重和持續存在的自殺意念的患者近期更可能出現自殺行為。另一個方向是預測自殺風險的元數據,例如評估問題的反應時間[78]。Mikus等[79]使用循環神經網絡方法通過EMA數據庫中的依從性和使用數據對短期情緒變化進行建模。

其他可收集的數據還包括受試者智能手機的移動情況、定位,環境光或文本信息等,通過分析該類數據反映患者自殺風險的變化[80]。一項研究[81]使用自然語言處理和深度學習的方法對基于社交媒體活動來評估自殺風險,發現長期變化效果較短期變化效果更好。Berrouiguet 等[82]結合移動健康和人工智能,利用機器學習和信號處理技術處理智能手機應用程序(MEmind) 捕獲患者睡眠、食欲和自殺意念相關的EMA數據,并可根據每個患者的特點提供個性化預防策略。但Kleiman等[83]認為EMA研究數據過度擬合,提示機器學習方法可能不適用于實時監測的數據分析。

該領域需要更多的研究,并且被動收集這些信息也涉及倫理學的問題,包括隱私權、不恰當的臨床使用(例如,強制性干預或證據不充分使用)、數據安全性和司法使用等。需要注意的是,當患者抑郁程度嚴重的時候,可能不愿意完成EMA記錄,而這對于觀察快速變化的風險是關鍵的。另外,如果在研究期間受試者沒有發生自殺企圖,這些記錄對于受試者來說負擔較重而且重復枯燥。EMA研究的依從性是需要長期關注的問題,特別是當研究持續時間超過數周的時候。近期關于自殺意念患者的EMA研究[84]表明每次評估的依從率為65%左右,研究時長、每天評估次數對于依從性都會有影響。

盡管存在局限性,EMA和實時監測的方法為研究自殺意念和行為、自殺風險以及相關癥狀的快速變化提供了可能,彌補了傳統臨床評估的不足。實時監測數據的數字表型和機器學習的方法對快速干預方法的研發有重要意義,包括療效評估和療效預測。未來的研究方向包括分析技術的發展,如快速識別治療過程中的狀態變化。雖然源于EMA和數字表型方法的結果可能不能像臨床評估量表的結果那樣可解讀,但它們可能揭示潛在的自殺風險因素,這可能在未來的臨床試驗中作為治療反應有價值的指標,從而推動精準精神病學的發展。

4 展望

抑郁癥自殺是多種因素綜合作用的結果,發生機制尚不明確,尤其是自殺意念到行為的轉化機制。目前研究報道的有關自殺行為的腦區廣泛,缺乏特異性,可重復性差,這可能與樣本量小,分析方法單一等有關。其次,自殺的機制與抑郁癥的機制可能有重疊。第三,傳統自殺風險評估方法,包括自我報告量表,在過去數十年的研究中取得的進展緩慢,應該通過機器學習、數字表型等技術來發展客觀評估自殺風險分類的精確性。未來需要大樣本、多中心縱向研究探索自殺行為的發生機制,更好地理解促發因素,例如應激暴露和危險因素如何相互作用引起自殺的可能性以及危險性,開發早期識別指標。在此基礎上,結合不同發生機制,開發能夠捕捉自殺風險快速變化的針對個體化、精準的新型干預方法,為建立MDD患者自殺精準干預方案提供依據及基礎。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明任艷萍:提出思路,撰寫文章;吳涵、王雯、金文青:檢索文獻,整理分析;李人:總體把關,審定論文。