基于木郁達之理論論治卵巢癌*

牟 童 張 暖 曹 芳△

卵巢癌(Ovarian Cancer,OC)在女性生殖系統三大腫瘤中病死率居于首位[1],大多數患者在初次就診時就已為卵巢癌晚期(Ⅲ/Ⅳ期),5年生存率僅29%[2]。卵巢癌易耐藥且復發率高,預后差,患者生存質量較低。卵巢癌屬于中醫學“癥瘕、積聚”范疇,其病機多為肝氣郁結,血瘀痰凝,內蘊下腹胞宮而成?！杜R證指南醫案》謂:“凡女子以肝為先天,陰性凝結,易于怫郁,郁則氣滯血亦滯”。肝主疏泄,為機體氣機升降之樞紐,肝木被郁,氣血壅滯,血瘀不行,聚而為癥。林雪等[3]對86例原發性卵巢癌中醫證候進行聚類分析的結果提示,早期卵巢癌患者證型以肝郁氣滯、肝郁脾虛為主,中期患者多見肝郁脾虛型,晚期患者則多責之于肝腎陰虛、脾腎陽虛。由此可見,卵巢癌的發病與肝木被郁息息相關?；诖?筆者結合臨床實踐,認為《黃帝內經》中“木郁達之”的理論可為卵巢癌的系統診療提供指導。

1 木郁達之理論溯源

“木郁”之說首見于《黃帝內經》,是“五郁”之一?！秲冉洸┳h》中記載:“以木為德,故其體柔和而升,以象應春,以條達為性……其性疏泄而不能屈抑”。肝屬木,其氣通于春,性喜條達而惡抑郁,故使肝氣保持舒暢自然的生理特性,避免對其進行壓抑、阻遏,才能維持肝主疏泄的正常生理功能。目前研究多認為“木郁”即為“肝郁”。

“木郁達之”理論出自《素問·六元正紀大論》,包含了病位、病因病機及核心治療方法,即以“達”為要,通過升發調暢、疏利氣機以順應肝木之性?！饵S帝內經》原文中的 “達”字則多取暢達、條達、通達之意,各代醫家遵循《黃帝內經》的解釋,使肝氣通暢條達以解除木郁。不同醫家對“達”法的具體理解及臨床應用又有不同認識。張景岳認為可通過表里分治,梳理表之經絡與里之臟腑,使氣血流通以暢達木郁[4]。后世沈金鰲對“達”法的解釋基本繼承了張景岳的學術思想,通過調理臟腑經絡,使氣血調和、氣機暢達則木郁自消[5]。張元素認為“木性條達,郁遏之則其氣不揚,辛以補之,所以達其氣”,并將肝病分虛實,根據肝主疏泄、主藏血的生理功能,提出實證應行氣活血,虛證則調補氣血[6]。與張元素相似,林佩琴治療木郁注重補養肝血、調理肝氣,以養肝為舒[7]。華岫及葉天士則從情志不暢角度論治木郁,強調通過精神治療,調整情緒,移情易性,使氣機通暢,亦能緩解木郁[8]。綜合各代醫家的學術思想可知,“木郁達之”不是某種特定治療方法,而是審證求因、辨證論治后采取的治法,甚至可能是多種治法的綜合[9]。正如張景岳所說:“但使氣得通行,皆為之達”。

2 木郁與卵巢癌病因病機

中醫古籍中無“卵巢癌”病名,但根據其臨床表現、體征及影像學檢查可歸類為“癥瘕、積聚”等范疇?！峨y經·五十五難》曰:“積者五臟所生,聚者六腑之成也”,明確指出“癥瘕、積聚”是臟腑功能失調所致。肝主血海、主藏血,女子經、帶、胎、產、乳等正常生理功能均需陰血滋養來維持,因此葉天士《臨證指南醫案》中提到:“女子以肝為先天”,且足厥陰肝經“環陰器,抵小腹”,正是卵巢所在之處。肝性喜條達而惡抑郁,使肝氣保持調暢自然的生理特性,才能維持肝之疏泄的生理功能,這也是維持卵巢正常生理功能的重要條件。情志致病是婦科主要致病因素之一[10],卵巢是內分泌器官,神經內分泌激素在很大程度上影響其功能的發揮[11]。清代沈堯封即指出女子“不得隱曲”“營陰暗耗”,易為情志所傷。多個研究證實,抑郁、焦慮等負面情緒與卵巢癌患病率之間存在明顯關聯[12,13]。現代社會快速發展,生活節奏不斷加快,在各方面壓力影響下,機體長期受到憂愁、思慮、惱怒等負面情緒的影響?！峨y經正義》載:“肝主怒恚,怒則木氣郁而傷肝也”?！鹅`樞·口問》云:“思則心有所存,神有所歸,正氣留而不行,故氣結矣”,《靈樞·本神》中則記載:“是故怵惕思慮者則傷神,神傷則恐懼流淫不止……愁憂者氣閉塞而不行”。由此可見,惱怒傷肝,再加之長期憂思,情志伏邪藏于體內,使氣結不行、氣機郁滯,甚至氣機逆亂,日久則致肝氣郁結,脾失健運,釀生痰瘀等致病因素,與毒邪搏結于沖任督帶,內蘊下腹胞宮,日久釀毒生癌。綜上,在卵巢癌病因病機中,肝氣郁結、肝失疏泄為現代女性罹患此病的最重要因素。

3 從現代醫學角度分析肝臟與卵巢癌的發生發展

膽汁酸是主要產生于肝臟中的可溶性衍生物,其他組織如卵巢也有能力產生膽汁酸。其可對癌細胞產生受體介導作用[14],是致癌作用的長期參與者,通常被認為是致癌劑,與多種腫瘤形成有關。G蛋白耦聯膽汁酸受體(TGR5)在食管腺癌(EAC)癌前病變中呈現高表達的狀態,并且與總體生存率較低相關[15],二氯乙酸鹽(DCA)則可以調節乳腺癌1型易感蛋白 (BRCA1) 和雌激素受體的表達,并借此調控卵巢癌細胞的藥物敏感性[16]。此外,膽酰甘氨酸鹽干擾順鉑的轉運[17],對卵巢癌的治療產生影響。在1項大型婦科腫瘤組(GOG)研究中,肝實質轉移患者占 18%,是IV期卵巢癌的第2大原因。

肝細胞生長因子(Hepatocyte Growth Factor,HGF)主要來源于肝臟(肝竇內表面的吞噬細胞)、內皮細胞和成纖維細胞等。近年研究證明HGF與其受體 c-MET結合可促進上皮細胞遷移、侵襲并誘導血管生成[18],與腫瘤的侵襲和轉移相關[19,20]。王化麗等[21]通過實驗證實HGF通過核轉錄因子(NF-kB)途徑在核酸和蛋白水平調節分泌卵巢癌細胞血管內皮生長因子(VEGF),并促進VEGF mRNA和蛋白的表達。Sawada等[22]在體內實驗中發現,針對c-MET進行干擾可抑制卵巢癌的腹膜轉移和侵襲,表明HGF/c-MET系統可促進卵巢癌的侵襲與轉移。

4 基于木郁達之理論的卵巢癌治法

“木郁”并不僅指肝氣郁積,不可囿于此一證,在外感六淫、飲食情志、臟腑功能失調等多種病因作用下,肝疏泄功能失職,人體內氣、血、陰、陽、津液等運行不暢而為病,并可逐漸演變為血瘀、肝火、痰濕等證,日久傷陰耗血并累及他臟。《吳醫匯講》中有云:“從其性,適其宜,而致中和,即為達道”。其“木郁”的病因及證候繁多,“達之” 為法亦豐富多樣,它是總體治則,不應局限于某一種治療方法,而應隨病因病機、證候癥狀靈活變化,凡能調和氣血、調理氣機、平衡陰陽、解除“木郁”的治法均可稱為“達”法。臨證常見以下幾種證型。

4.1 氣郁痰瘀型情志刺激是卵巢癌的重要發病因素之一,長期精神抑郁或突然遭受憤怒、驚懼等劇烈的精神創傷,患者肝氣郁結,疏泄失常,血液、津液運行不利,久則導致血瘀痰凝,聚而成癥。臨床多選用越鞠丸合桂枝茯苓丸加減以疏肝理氣、化痰散瘀。若腹部包塊堅硬疼痛者,加桃仁、三棱、莪術化瘀消癥,蒲黃活血化瘀,五靈脂散瘀止痛;小腹墜脹疼痛者,加當歸養血活血,香附行氣止痛;胸膈痞悶、善太息,加丁香、青皮、柴胡疏肝理氣;脘腹脹痛脹滿者,加枳實、厚樸行氣消積;咳吐黏痰者,加法半夏、厚樸、茯苓燥濕化痰;血瘀發熱者,加秦艽、白薇、牡丹皮清虛熱;情緒不佳、煩躁易怒者,加梔子、牡丹皮清瀉肝火,柴胡疏肝解郁。

4.2 肝郁脾虛型脾之運化功能有賴于肝之疏泄,而脾促健運,使氣機調暢,又有助于肝氣疏泄。患者情志抑郁、感受外邪等多種原因均可引起肝氣郁結不舒,肝疏泄不利,導致脾運化失職,最終形成肝郁脾虛證。臨床多選用逍遙散合桂枝茯苓丸加減以疏肝解郁、健脾助運。若食欲不振者,加焦三仙以消食健胃;脘腹脹悶、腸鳴矢氣者,加枳殼、陳皮、厚樸等行氣消脹除滿;便溏不爽者,加白術、黨參、茯苓等健脾利濕;腹痛欲瀉、瀉后痛減者,加白術健脾,白芍柔肝緩急,防風燥濕;胸脅脹痛、善太息、情緒不佳者,加柴胡理氣疏肝解郁,當歸補血活血,川芎活血行氣止痛,香附理氣止痛。

4.3 肝腎陰虛型肝腎陰液可相互資生,故有“肝腎同源”“精血同源”之說。在病理上,兩者往往相互影響,形成肝腎陰虛證。卵巢癌患者久病失調,肝腎兩臟均陰液虧虛,形成陰虛陽亢、虛熱內擾之證候。對于真陰不足者,臨床多選用左歸丸合桂枝茯苓丸加減;對于陰虛火旺者,則多選用大補陰丸合桂枝茯苓丸加減。若脅痛者,加川楝子、延胡索以疏肝行氣止痛;腰膝酸痛者,加杜仲、桑寄生補腎堅骨;若午后潮熱,加知母、鱉甲、龜甲;若頭目眩暈者,加龍骨、牡蠣;若虛火上炎,骨蒸潮熱,手足心熱者,以左歸丸去枸杞子、鹿角膠,加女貞子、麥冬以養陰清熱;夜熱骨蒸盜汗者,加地骨皮、白薇、青蒿清熱除蒸,以黃芪、浮小麥以益氣固表斂汗;大便燥結者,去菟絲子,加肉蓯蓉以潤腸通便。

肝郁即為肝氣郁滯,肝主疏泄,由于情志、臟腑等各種原因導致肝木被郁,疏泄失職,就會出現氣機郁滯不行。“氣為血之帥”,血液的正常運行有賴于氣的推動,氣機郁滯,血行不暢,瘀血內生,即成氣滯血瘀之證。瘀血又會影響氣機的運行,進一步加重氣滯。故要梳理肝中之氣機,必先行血中之瘀滯。桂枝茯苓丸由桂枝、茯苓、桃仁、赤芍、牡丹皮組成,其功效為活血化瘀、消癥散結。方中桂枝為君藥,溫通經脈以行血中瘀滯?；颊唧w內瘀血郁久化熱,故又配伍牡丹皮、赤芍、桃仁,此三味藥均入肝經,能夠祛瘀消癥、清瘀散熱,有利于恢復肝中氣機之調暢,赤芍還可補血緩急,以防化瘀藥傷血;茯苓利水滲濕、化痰祛濁,此四味藥共為輔佐藥。卵巢癌患者多正氣虛弱,不耐攻伐,以蜜為丸,取其緩和諸祛瘀藥藥力之意,以之為使。故各證型患者均配伍桂枝茯苓丸,以起到活血化瘀、疏肝行氣、緩消癥塊之效。

5 小結

《丹溪心法·六郁》有言:“氣血沖和,萬病不生,一有怫郁,諸病生焉”。卵巢癌病機錯綜復雜,而“木郁達之”理論貫穿卵巢癌病理過程,臨床辨證時需提綱挈領,把握關鍵,以簡馭繁,治療時注重疏肝解郁、化痰祛瘀、扶正祛邪,以升春生之氣,使全身氣機升降協調,肝木之血流而不滯,即所謂“達之”。