兒童腹部實體器官移植適應證的變遷

張智鑫，高偉（天津市第一中心醫院兒童器官移植科，天津 300192）

腹部實體器官移植被認為是解決兒童腹部終末期器官衰竭的有效治療方式［1-2］。目前，兒童腹部實體器官移植在各個領域的數量都有著顯著提高，其原因包括手術和器官保存技術的進步，免疫抑制方案的改進，以及供體器官分配制度的完善［2-4］，并且兒童腹部實體器官移植的成功表現在移植物和患者生存率上，據不同移植中心報道，兒童肝移植術后20 年患者生存率超過80%［5］，腎移植術后5 年和10 年生存率超過90%，20 年患者生存率為80% ～ 90%［6-8］。無論是上述何種實體腹部器官移植手術的成功，都會導致器官移植作為一種潛在治療方法的適應證的增加。這些新的移植適應證的出現帶來了新的患者群體。選擇器官移植的時機對于確保及時獲得移植器官和提高患兒術后生存率至關重要。因此本文將對兒童腹部實體器官移植適應證的變遷進行描述。

1 腎移植

腎臟是首先在兒童中進行移植的器官，自19 世紀50 年代美國開展首例兒童腎臟移植以來，經過70 多年的發展腎移植已成為治療兒童終末期腎臟疾?。╡nd stage renal disease，ESRD）重要治療手段［9-10］。其他兒童實體器官移植的經驗均來自腎臟移植。根據美國腎臟數據系統（United States Renal Data System，USRDS）顯示，近5 年每年有接近800 例18 歲以下兒童被診斷患有ESRD（每百萬人中有12.9 人）［7］。盡管透析可以在一定程度上可以緩解ESRD，但腎移植在治療ESRD 兒童方面具有更大的優勢。腎移植不僅可以延長兒童的預期壽命，還可以明顯提高他們的生長發育和認知能力，因此，腎移植是治療ESRD 兒童的首選方法［11］。

兒童發生ESRD 的原因與成人患者不同［12］。兒童ESRD 因糖尿病和高血壓所致者極少，兒童患者發生ESRD 的重要原因包括后尿道瓣膜繼發的梗阻性疾病、腎發育不良、腎小球疾病〔如局灶節段性腎小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）、溶 血 性 尿 毒 癥 綜 合 征（hemolytic uremic syndrome，HUS）和Ⅱ型膜增生性腎小球腎炎（membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN Ⅱ型）〕、嬰 兒多囊腎病等［13］。然而在早期，兒童死于ESRD 是常見的，因為早期兒童腎移植結果差于成人，對ERSD 兒童進行積極治療的獲益與風險爭議很大。嚴重的生長和精神運動性遲緩，最初被認為是移植的禁忌證［10，14］。但是隨著人們對免疫系統認識的理解的提高以及移植術后患兒隨訪時間的延長，人們發現，早期腎移植對許多兒童的生長和發育是有益的，盡管使用了包含類固醇在內的免疫抑制方案［6］。類固醇激素可以通過抑制生長激素的釋放，降低胰島素樣生長因子的活性，危害兒童軟骨生長，減少鈣磷的吸收。為了減少這些不良反應目前術后免疫抑制劑方案進行改進，例如減少每日激素用量，減少給藥頻率或逐漸減藥至完全撤藥。此外研究發現腎移植術后使用重組生長激素可以顯著改善患兒生長發育情況。最近的一項報告顯示，對于接受重組生長激素治療超過5 年的腎移植兒童，與對照組相比，他們的生長發育較好，移植物功能與對照組無差別［15-16］。

原發疾病的復發情況也是影響患兒行腎移植的關鍵因素。FSGS 患兒行腎移植手術后復發率為30% ～ 50%［17］。大約一半復發的FSGS 會導致移植腎功能丟失。并且假如患兒因移植腎復發FSGS 而失去功能，那么再次移植后腎臟復發FSGS 的風險會顯著提高［18］。目前，采取血漿置換或免疫吸附等措施可以有效減少FSGS 的復發和蛋白尿。同時研究發現將FSGS 復發患者的血漿注射到大鼠體內后可誘發蛋白尿，提示患者血漿中的某些物質是引起腎移植后復發FSGS 的主要因素［19］。目前suPAR被認為是FSGS 患者移植后疾病復發的關鍵致病因子［20］。盡管FSGS 的復發風險較高，但腎移植仍然是最為有效的治療方法，許多FSGS 患者通過腎移植獲得了良好的生活質量，目前多個中心認為FSGS不再是腎移植的禁忌證。

下尿路的解剖和功能障礙（lower urinary tract dysfunction，LUTD）占兒童腎衰竭原因的40%［21］。一些中心避免對這些患者進行腎移植，因為并發癥風險高，移植物存活率低［22］，但現在普遍認為，與非LUTD 人群相當的腎移植結果是可以實現的［23］。然而，兒童終末期腎病LUTD 的最佳治療時機尚不清楚，沒有指南來區分是否需要保守治療或手術重建下尿路［24］。此外，最合適的外科手術和手術干預的最佳時機還遠未明確。仔細對患有LUTD 的兒童進行移植前后的常規尿動力學評估評是腎移植成功的重要因素，例如對于患有如神經源性膀胱、膀胱協同失調、尿道狹窄等的患兒應盡量及時發現和處理［25-26］，相關的方法包括輸尿管再植以糾正反流和膀胱擴大或改建術等。因此下尿路畸形不再是移植的禁忌證。

此外受者年齡和體重也是影響患兒腎移植的關鍵因素，即使在今天，許多中心仍傾向于腎移植的受者年齡在2 歲以上，體重在10 kg 以上，這種低年齡和體重的受者潛在缺點是血容量小、心輸出量低，導致移植物灌注量不足，造成移植物缺血損傷和急性腎小管壞死［27］。雖然大小匹配的器官曾經被認為是最佳的，但是經過十幾年的發展各個移植中心對于兒童腎移植的年齡限制逐漸放寬，研究表明，在兒童發生嚴重生長發育延遲之前盡早進行腎移植，可以改善患者的生長發育情況。一項研究表明， 不到2 歲的患兒和5 ～ 13 歲年齡組的患兒腎移植術后的生存率沒有顯著差異。目前多個移植中心建議患兒在確認為ESRD 并排除手術禁忌證后盡量在1 年內接受腎移植。同時研究者也提出當成人供體的腎臟分配給兒童后，尤其是對于體重20 kg 以下的受者，可選擇腹腔內進行腎移植，植入血管的選擇十分關鍵，主動脈和腔靜脈主要用于較小的兒童受者，髂總血管用于較大的兒童受者，以便維持主動脈血流量和移植物達到最佳容量狀態［28-29］。

同樣供體和受體之間的ABO 血型不相容既往被認為是腎移植的禁忌證，因為ABO 血型系統是實體器官移植中最重要的移植抗原系統。這些抗原不僅在紅細胞表面表達，也在包括腎臟在內的各種器官中表達，可加劇抗體介導的超急性排斥反應的風險［30］。然而，隨著技術的顯著進步和對ABO 抗原生化性質及其組織分布的進一步了解，在20 世紀80 年代末，腎移植前進行血漿置換和/或免疫吸附（immunoadsorption，IA）聯合脾切除術等方案可以顯著降低術后急性排斥反應的發生，因此兒童ABO血型不相容腎移植得到顯著發展，隨后Alexandre 等人采用了由環孢素（CSA）、硫唑嘌呤（AZA）、類固醇和抗淋巴細胞球蛋白（ALG）組成的四聯藥物來抑制排斥反應取得了顯著成效，并且隨著他克莫司作為替代CSA 的新的免疫抑制劑的加入，ABO 血型不相容已經不在成為兒童腎臟移植的禁忌證［30-31］。同樣以往研究也認為腎移植時人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）不匹配與術后兒童抗體介導的排斥反應和移植物存活率降低有關，但是隨著新型免疫免疫抑制劑的出現，改善了整體移植結局，降低了HLA 錯配對移植物存活的影響。因此分配政策變化不再強調HLA 匹配的絕對性［30-32］。

腎移植術后需要長期使用免疫抑制，因此最初腎移植被認為是伴有人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染患者的禁忌手術。然而，隨著HIV 感染治療的進步，越來越多的成人研究報告顯示，在高效抗逆轉錄病毒治療控制良好的患者中，腎移植患者有著良好結局［33］。但是該治療方案需要多學科團隊參與，以監測移植后的腎功能和HIV 狀態。有關感染HIV 患兒進行腎移植的報道相對較少，但是這一治療方案使腎移植在HIV 兒童中也成為了可能［34］。

2 肝移植

自從1963 年Starzl 教授等對第1 例膽管閉鎖患兒進行肝移植且取得成功以來，全球兒童肝移植治療得到了長足的發展，越來越多的國家和地區開展兒童肝移植這項技術。目前大多數兒童肝移植中心患兒術后長期生存率超過80%［35-36］。隨著肝移植手術技術的不斷發展（劈離式肝移植、活體肝移植）極大地增加了肝臟捐獻的數量，顯著降低了需要移植患兒的病死率。目前兒童肝移植的適應證包括：① 膽汁淤積性肝?。òǎ耗懙篱]鎖、進行性家族性肝內膽汁淤積癥、Alagille 綜合征、硬化性膽管炎）。② 遺傳代謝性疾病（如尿素循環障礙、線粒體病、Wilson 病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥）。③ 爆發性肝衰竭。④ 肝臟腫瘤等［5，37-38］。目前膽道閉鎖仍然是兒童接受肝移植手術最常見的適應證［39］。

代謝性疾病約占兒童肝移植適應證的15%～25%，在多中心研究中，已有報道顯示，患有代謝性肝病的患兒移植結果較好［40］。目前有關代謝性肝病進行肝移植決策時主要通過3 個方面進行考慮。首先，是否有結構性肝病如因肝硬變、門脈高壓或腫瘤風險導致的功能性肝失代償；第二，代謝缺陷是肝臟特有的還是在其他組織中表達；第三，代謝缺陷的臨床表現（高氨血癥、神經后遺癥、無法控制的低血糖）的嚴重程度［40］。最初，肝移植被用于那些基本上具有致命后果的代謝性疾?。ɡ?，新生兒形式的尿素循環缺陷、鳥氨酸轉氨酶缺乏癥）［41-42］，然而，隨著手術風險的降低和術后結果的改善，肝移植已經適用于越來越多的代謝性疾病，這種手術不再簡單地挽救生命，即使不是所有原發疾病的癥狀都被消除，它也可以帶來更好的生活質量［43］。

病毒性肝炎是引起肝臟損害為主的一組全身性傳染病，目前已成為一個重大的公共衛生問題［44］。然而不同地區兒童的病毒起源、流行情況和并發癥存在顯著差異。在世界各地普遍接種一些肝炎疫苗后，兒童病毒性肝炎并發癥的發病率和需要進行肝移植的情況發生了重大變化。尤其是在丙型肝炎兒童中，2022 年世衛組織更新了關于青少年和兒童慢性丙型肝炎病毒感染的治療建議，建議對所有3 歲以上的兒童采用短程口服治療直接作用抗病毒藥物（direct-acting antivirals，DAA）方案。由于有效的DAA 的使用，未來使用肝移植治療丙型肝炎病毒感染并發癥的需求將會大大減少［45］。

同樣LT 在治療兒童腫瘤方面也有著不斷地發展，肝臟惡性腫瘤的發生率相對較低，僅占全部兒童惡性腫瘤的1%左右，但絕大多數為惡性，其中肝母細胞瘤（hepatoblastoma，HB）占37%，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占21%，肉瘤占8%［46-47］。既往肝切除術是治療HB 的首選方法，肝移植被認為是HB 不可切除患兒的唯一手術治療方式。但由于受供體缺乏和長期使用免疫抑制劑副作用的影響，肝移植的采用一直備受爭議［48］。近年來隨著外科手術，影像技術的提高和新型化療藥物的研發，HB 的精確定位和精準切除得到了顯著提高，肝切除后的治療效果也大大增強。目前對于早期和化療敏感的HB 通常會優先選擇肝切除為主的治療方式，然而對于藥物敏感的相對晚期的HB，不再被視為肝移植手術的禁忌證［49］。目前，選擇肝移植手術的治療時機已成為研究的熱點，局限于肝內的HB 選擇肝切除還是肝移植主要取決于外科醫生對治療預后的判斷［50］。如果肝切除或肝切除聯合化療能夠獲得滿意的遠期生存率，則不需要選擇肝移植治療。這通常需要考慮腫瘤影響血管的范圍、殘肝體積以及切緣存在腫瘤殘留的風險來確定的，不同的臨床醫生的評估的結果有所差異。HCC 是兒童中第二常見的惡性肝腫瘤［51］，有關HCC 治療的經驗多來自成人或治療肝母細胞瘤的經驗。研究認為超出巴塞羅納標準的HCC 患兒，如果接受肝切除，其復發的風險仍然可能明顯增加［52］。因此復發風險較高的病例應該首選肝移植治療。成人HCC 接受肝切除和肝移植治療的標準，如：巴塞羅那標準、Milan標準、UCSF 標準等并不適用于兒童。有研究表明超出Milan 標準的兒童HCC 患者肝移植預后比成人更加理想，因此兒童 HCC 患者的肝移植標準應該更為寬泛［48］。目前大多數移植中心認為，當HCC 局限于肝內且無法切除時，可以考慮肝移植手術進行治療。如果HCC 發生了肝外轉移，但轉移灶經手術切除和放化療治療得到有效控制，也可以進行肝移植手術［51，53］。

同樣在之前兒童肝移植發展路程中，ABOi 被認為是一種移植相對禁忌證。因為來自兒童和成人ABOi 移植物的早期經驗表明，供受體ABOi 會導致抗體介導的（“超急性”）排斥反應、血管血栓形成和膽道并發癥的發生率升高［54-55］。此外研究還注意到ABOi 患者移植物的存活率低于ABO 相同或兼容的患者［56］。然而，隨著術前管理策略的改進，脾切除術，血漿置換、利妥昔單抗藥物的使用以及抗ABO 滴度管理方案的實施可以有效地降低ABOi 對LT 帶來的風險，并且最新研究表明多個中心ABOi患兒移植術后移植物和患兒生存率與ABO 血型相容的患兒結果相當［54，57］。

歷史上，有智力障礙的兒童被排除在移植受者之外。盡管臨床實踐和指南已經轉向促進將智力障礙患者更多地納入潛在的移植候選者，但爭論和分歧仍然存在［58］。將智力障礙兒童排除為移植候者的理由包括擔心較差的移植物和患者生存率，這通常與預期的依從性差相關，兒童受者成年后的生活質量將較差，而移植這些兒童將直接導致等待名單上其他智力正常的兒童死亡［59］。研究者對2008 年至2017 年在器官共享聯合網絡數據集中接受首次腎臟、肝臟移植的兒童進行了回顧性隊列分析。將有明確智力殘疾的接受者與可能/沒有智力殘疾的接受者進行比較。在研究期間，明確智障兒童占594例，智力殘疾與肝臟和心臟移植受者的患者或移植物存活率沒有顯著相關性。在腎移植受者中，明確的智力殘疾與較高的移植物存活率和較低的患者存活率顯著相關，但絕對差異很小。智力障礙的兒童占小兒移植受者的7% ～ 9%，遠期結局與其他小兒受者相當［60］。這些發現為將智障兒童作為移植候選者的政策提供了重要的實證支持。

多個實體器官聯合是近些年來在兒童受體中發展迅速的外科手術方式，例如肝腎聯合移植（combined liver-kidney transplantation，CLKT），該手術方式為在一次手術中將同一供者的腎臟、肝臟的全部或部分移植給同一受者［61］。兒童CLKT 最常見的適應證是常染色體隱性遺傳性多囊腎病和原發性高草酸尿癥Ⅰ型、非典型溶血性尿毒癥綜合征、甲基丙二酸血癥以及肝腎衰竭并存［62］。由于移植肝對移植腎具有免疫保護作用，CLKT 常優于序貫肝腎移植，并且聯合移植對肝臟生存無明顯影響［63］。但是由于CLKT 涉及多個臟器血管的吻合，急性并發癥并不少見：出血、血栓形成、血流動力學不穩定、感染、急性細胞排斥反應、肝腎功能不全等［64］，但是隨著圍手術期管理水平的提高，聯合移植術后5 年患兒生存率可達80%以上［65］。

目前兒童腹部實體器官移植發展迅速，但是早期兒童器官移植患者的生存率和移植物存活率都低于成人。在過去的60 年里，隨著對免疫系統的理解提高，引導了兒科多中心臨床/藥代動力學和機制的研究，使免疫抑制劑明顯具有更強大的作用［66］，此外，隨著對兒童生長、發育認知的成熟、精細的移植前準備、手術技術的改進、合適供體選擇以及對病毒感染和術后并發癥的管理的提高，兒童腹部實體器官移植的結果得到了明顯改善［67-69］。伴隨著兒童腹部實體器官移植取得巨大的成功，兒童移植的適應證也在逐漸擴大，總體而言，兒童器官適應證擴大既有可能為患有器官疾病的兒童帶來新的治療機會，也可能伴隨著一系列風險和挑戰［70-71］。在決定是否擴大適應證時，醫學界、決策者和社會都需要綜合考慮各種因素，確保最終的決策能夠最大程度地維護患兒的利益和社會的整體福祉。