逍遙散 丸治療乳腺增生癥的Meta分析*

廖 枚 王飛鴻 錢 江

乳腺增生癥是女性常見的疾病之一,大多以乳房腫塊、乳房疼痛為主要臨床表現,常在月經來潮時疼痛明顯,患者可能伴隨月經紊亂、焦慮、抑郁等其他癥狀[1]。中醫將其歸結為“乳癖、乳核”,肝郁痰凝與沖任失調則是其發病的主要原因,因此治療需要以調理沖任、行氣活血、軟堅散結為主[2]。逍遙散出自宋代《太平惠民和劑局方》,具有調節肝脾、疏肝解郁及養血健脾功效[3],而逍遙丸則是該方的不同劑型,最早在《癥因脈治》就記載了逍遙散的丸劑。目前許多專家學者對逍遙散治療乳腺增生癥進行多項臨床研究,取得了不錯的臨床療效,但缺乏循證醫學證據,因此本研究針對逍遙散或逍遙丸治療乳腺增生癥患者的療效及安全性進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略計算機檢索中國知網(CNKI)、萬方、VIP、PubMed數據庫。中文檢索詞有“乳腺增生”“乳腺增生病”“乳腺增生癥”“囊性乳腺增生”“乳腺囊性增生”“乳腺囊性增生癥”“乳腺腺體增生”“乳癖”“乳核” “逍遙”“逍遙丸”“逍遙散”“隨機對照”“隨機”;英文檢索詞包括“XYND(xiaoyao)” “ xiao-yao”“Fibrocystic Breast Disease”“randomized controlled trial”“breast hyperplastic disease”“hyperplasia of mammary glands”“RCT”等。中文檢索采取主題詞聯合關鍵詞檢索,英文檢索采取主題詞聯合自由詞檢索,檢索時限為2013年9月2日—2023年9月2日。

1.2 納入標準研究類型為隨機對照試驗,不限盲法;研究對象為符合乳腺增生癥的患者,年齡、證型、病程均不限;試驗組的干預措施為逍遙散或逍遙丸單用、或者聯合常規療法,對照組則采用常規療法;結局指標為臨床有效率、不良事件發生率。

1.3 排除標準重復文獻;合并其他基礎疾病,比如乳腺癌等,或者合并妊娠的患者;無法從文獻中提取有效結局數據;無法獲得全文。

1.4 文獻篩選及資料提取用 Note Express文獻查詢和管理軟件對最后的結果進行過濾,去除重復的文獻,從文獻的題目、摘要和全文中進行最后的篩選,并決定所要研究的文獻;提取納入文獻的作者、年份及病例的年齡、病程、樣本量、干預措施、療程及結局指標等。

1.5 文獻質量評價使用Review Manager 5.3軟件,按照 Cochrane系統評價標準評估最后入選論文的質量,內容包括:①是否符合隨機對照試驗;②是否存在盲法設計(研究對象及研究者及結局評價者);③結局資料是否完備;④是否選擇性地報告研究結果;⑤是否存在隨機方案的分配隱藏;⑥是否存在其他偏倚來源。可分為低風險、風險原因不明、高風險,其中具有3個或3個以上的低風險,則可證明文獻質量比較好,而納入的文獻質量越高,則越有利于Meta分析的進行。

1.6 統計學方法運用Review Manager 5.3軟件對最后納入的文獻資料進行統計學分析,對于二分類變量使用比值比(OR)表示,采用均數差(MD)或者標準化均數差(SMD)表示連續性變量,計算其效應值及95%置信區間(CI);同時進行異質性檢驗,若I2≥50%或者P<0.1時,提示各項研究之間異質性具有統計學意義,需選擇隨機效應模型,通過亞組分析、敏感性分析或Meta回歸等方法,確定異質性來源。

2 結果

2.1 文獻檢索結果筆者檢索中國知網(CNKI)、萬方、VIP、PubMed數據庫,初步檢索文獻共計254篇,通過Note Express軟件已剔除重復文獻109篇,剩余145篇;再通過閱讀題目,排除綜述、Meta分析、動物實驗共8篇,初篩得到文獻137篇;再次閱讀摘要,排除不符合研究內容的文獻122篇,納入需閱讀全文的文獻15篇,仔細閱讀全文,排除數據不全、研究方案欠佳的3篇文獻,最終綜合得到文獻12篇。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究文獻基本情況最終參與Meta分析的文獻共12篇[4-15],均屬于隨機對照試驗,病例數共1318例,其中試驗組720例,對照組598例;納入研究患者的年齡、病程、療程差異無統計學意義;其中有4項研究[5,6,12,14]的試驗組干預措施為逍遙散+三苯氧胺,4項研究[10,11,13,15]為單用逍遙散,1項研究[7]為逍遙丸,1項研究[8]為逍遙丸+三苯氧胺,1項研究[4]為逍遙丸+枸櫞酸他莫昔芬片,1項研究[9]為逍遙丸+地巴唑片+谷維素片+維生素E,而對照組措施多為常規治療(三苯氧胺、枸櫞酸他莫昔芬片、地巴唑片+谷維素片+維生素E、乳癖消片等);結局指標多為臨床總有效率,其中有7項研究[6,7,10,11,13-15]報道了治愈率,有3項研究[4-6]報道了乳腺疼痛評分、乳腺腫塊大小;關于不良反應,有 3項研究[10,12,14]報道了不良反應事件的發生。見表1。

表1 納入文獻基本情況

2.3 文獻質量評價

納入研究的12篇文獻均滿足基線可比性;同時全部遵循了隨機對照原則,但有7篇文獻[7,10-15]未對隨機分配方法進行具體描述,有4篇文獻[4-6,8]采用了隨機數字表法進行了分組,其中有1篇文獻[9]運用了分層隨機法進行分組,但是都沒提及具體的分配隱藏;因為考慮需簽署知情同意書等原因的存在,故12篇文獻均未采取盲法;12篇文獻中有1篇文獻[6]在研究中發生病例脫落,但不影響結果;所有文獻均有臨床總有效率的報道,有4篇文獻[4-6,9]對結局指標的報道相對完整,剩下的8篇文獻[7,8,10-15]均存在選擇性報告結果的風險;全部文獻均不存在其他偏倚來源。見圖2、圖3。

圖2 文獻質量評估各項占比圖

圖3 文獻質量評估總圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率對納入研究的12篇文獻進行了異質性檢驗,I2=0,且P=0.97>0.1,證明本次研究選擇的12篇文獻異質性無統計學意義,因此可在Meta分析中選擇固定效應。結果如下:12篇文獻OR=6.70,95%CI=(4.55, 9.86),統計學顯著性檢驗Z=9.64,P<0.05,提示在常規療法上加用逍遙散/逍遙丸或單用逍遙散/逍遙丸治療乳腺增生癥的總有效率要優于常規療法。見圖4。

圖4 總有效率森林圖

2.4.2 治愈率12篇文獻中共有7項研究[6,7,10,11,13-15]提及了治愈率,將7項研究進行異質性檢驗,結果提示I2=0,且P=0.54>0.1,證明這7項研究之間的異質性無統計學意義,因此可選擇固定效應進行Meta分析。結果如下:OR=2.45,95%CI=(1.68,3.55),統計學顯著性檢驗Z=4.7,P<0.05,提示在乳腺增生癥常規療法上加用逍遙散/逍遙丸或單用逍遙散/逍遙丸的治愈率要高于常規療法。見圖5。

圖5 治愈率森林圖

2.4.3 乳房疼痛評分此次研究中共有3篇文獻[4-6]對治療后疼痛評分進行了報道,對3項研究進行異質性檢驗,結果:I2=32%,且P=2.3>0.1,提示這3項研究之間異質性無統計學意義,故不需進行敏感性檢驗,可以選擇固定效應進行Meta分析;對3篇文獻進行敏感性分析,無任何1篇文獻對本次分析的結果造成很大的干擾,證明本次研究具有較好的穩定性。分析結果如下:SMD=-1.14,95%CI=(-1.39,-0.88),Z=8.70,P<0.05,提示逍遙散或逍遙丸能更好地減輕乳腺增生癥的疼痛。見圖6。

圖6 乳房疼痛評分森林圖

2.4.4 乳腺腫塊大小共有3篇文獻[4-6]對治療后乳腺腫塊大小進行了報道,對這3項研究進行異質性檢驗,結果:I2=92%,P<0.1,提示這3項研究之間的異質性具有統計學意義,故需要進行異質性原因查找;對3篇文獻進行敏感性分析,發現蘇炯強[5]這一研究對異質性影響較大,去掉該研究后再次進行異質性檢驗,結果提示:I2=5%,且P=0.31>0.1,證明去掉該項研究后剩下的2篇文獻不存在異質性,因此可以選擇固定效應進行Meta分析;結果如下:MD=-0.20,95%CI=(-0.25,-0.15),Z=7.72,P<0.05,提示逍遙散或逍遙丸對消除乳腺增生癥腫塊的效果更好。見圖7。

圖7 乳腺腫塊大小評分森林圖

2.4.5 安全性分析12篇文獻中共有3項研究[10,12,14]提及了不良反應事件的發生,將3項研究進行異質性檢驗,結果提示I2=0,且P=0.75>0.1,由此得出,這3項研究之間的異質性無統計學意義,故筆者選擇了固定效應進行Meta分析,結果如下:3項研究匯總的OR=0.13,95%CI=(0.06,0.30),統計學顯著性檢驗Z=4.75,P<0.05,提示逍遙散或逍遙丸治療乳腺增生癥能降低不良反應事件的發生。見圖8。

圖8 不良反應森林圖

2.4.6 發表偏倚分析通過漏斗圖評價此次研究是否存在偏倚,如果漏斗圖不對稱,則證明存在一定程度的發表偏倚。以總有效率為例繪制漏斗圖,以RR值為橫坐標,logRR值為縱坐標,結果圖形呈倒置漏斗形,左右基本對稱,散點分布均勻,未見散點分布在可信區間之外,未見重疊,證明其發表偏倚較小,可信度高。見圖9。

圖9 總有效率漏斗圖

3 討論

乳腺增生癥是女性的常見病之一,患者體內雌、孕激素失調,飲食情緒不當,或者生活作息欠規律時均可導致此病的發生[3]。乳腺增生癥在中醫學中稱為“乳癖”,其發病多與肝、胃、腎及沖任二脈相關,病因多為情志不遂、肝失疏泄、氣機不暢、憂思傷脾、脾失健運、痰濁內生、氣血痰瘀阻于乳絡[16]。逍遙散首見于《太平惠民和劑局方》,有疏肝解郁之功,其組成主要包括:柴胡、當歸、茯苓、甘草、薄荷、白術、芍藥、生姜。其中柴胡為君,行疏肝解郁之功;當歸為臣,養血和血,達到肝和之效,且柴胡為肝經的引經藥,是此方中的使藥;白芍亦為臣藥,養血柔肝、收斂肝陰;當歸、白芍補肝和肝,共同作為臣藥,起柔肝之功。白術、茯苓、甘草同為佐藥,健脾又益氣,不但能實土以御木侮,并使營血生化有源;薄荷疏肝瀉熱,同時能行氣;生姜溫中散寒、辛散解郁,兩者亦共為佐藥[17]。

本次Meta分析結果提示,單用逍遙散/逍遙丸或者逍遙散/逍遙丸聯合常規西藥口服治療乳腺增生癥的總有效率及治愈率要明顯高于常規西藥口服,逍遙散/逍遙丸能改善乳房疼痛及乳房腫塊大小;此外,單用或者聯合使用逍遙散/逍遙丸治療乳腺增生癥出現的不良反應事件要少于常規療法,因此逍遙散能降低不良反應事件的發生率,更具有安全性。

本次研究仍存在局限性:①檢索到的文獻數目較少,近3年文獻僅有2篇[4,5],近5年文獻僅有4篇[4-6,15],可能存在檢索不全的情況;②納入研究的文獻質量不高,所有文獻均未提及分配隱藏,未進行盲法設計,且有8篇文獻[7,8,10-15]存在選擇性報告結果,因此會導致研究結果可信度降低;③乳腺增生癥的診斷缺乏明確統一診斷標準;④僅有極個別研究對生殖激素、月經紊亂等情況進行報道,但數據量少,無法進行系統評價。在未來研究中期望能納入更多高質量文獻,為逍遙散/逍遙丸臨床使用提供更多有效證據。