腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀片治療慢性腎小球腎炎研究進(jìn)展*

楊曉南 趙鐵牛

慢性腎小球腎炎是指由多種病因引起,由多種病理類(lèi)型組成的,以蛋白尿、血尿、水腫、血壓高等為主要臨床表現(xiàn)的一組原發(fā)性腎小球病變疾病,常伴有不同程度的腎功能減退。多數(shù)呈隱匿性起病,病情遷延難愈,且呈進(jìn)行性加重,可逐步發(fā)展為慢性腎功能不全,進(jìn)而發(fā)展為慢性腎衰竭,最終形成尿毒癥[1]。李治成等[2]認(rèn)為慢性腎小球腎炎的發(fā)病可能是由細(xì)菌、病毒及原蟲(chóng)感染通過(guò)炎性介質(zhì)因子、免疫機(jī)制以及非免疫機(jī)制引起。因此,有效防治慢性腎小球腎炎是降低慢性腎小球腎炎的病死率的重要手段。臨床上治療原則多為控制血壓和減少蛋白尿,但單純西藥治療對(duì)腎功能傷害較明顯且療效不佳,而腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀片防治慢性腎小球腎炎能明顯改善患者腎功能,在改善患者臨床癥狀、抑制蛋白尿、減輕西藥不良反應(yīng)方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和確切的療效,能有效提高患者生活質(zhì)量。

1 慢性腎小球腎炎中醫(yī)范疇

中醫(yī)學(xué)并無(wú)慢性腎小球腎炎的病名,臨床以水腫、乏力、腰酸腰痛、尿血為主要臨床癥狀,根據(jù)慢性腎小球腎炎臨床表現(xiàn)和發(fā)病特點(diǎn)等特征,可歸屬于中醫(yī)學(xué)“水腫、腰痛、虛勞、腎風(fēng)”范疇[3]。

1.1 中醫(yī)病因病機(jī)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性腎小球腎炎的病因多為風(fēng)邪襲表、外感水濕、濕熱邪毒、脾腎虛寒等,基本病機(jī)為肺失通調(diào),脾失建運(yùn),腎失開(kāi)闔,三焦氣化不利,多與氣陰兩虛和脾腎虛損等有關(guān)[3]。慢性腎小球腎炎的病理特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí),脾腎虛損為本,證型以脾腎陽(yáng)虛和氣陰兩虛為主;標(biāo)實(shí)是指風(fēng)邪、水濕、濕熱、瘀血、痰濁等致病因素,其中風(fēng)邪、濕熱、瘀血等影響最大,可誘發(fā)加重此病,是此病纏綿難愈、病情進(jìn)展的關(guān)鍵[4]。慢性腎小球腎炎患者脾腎虧虛,三焦氣化不利,水液運(yùn)化失司,加之外邪內(nèi)傷而致氣血運(yùn)行不暢、臟腑功能失調(diào),又兼濕熱、濁毒、痰瘀等毒邪內(nèi)蘊(yùn),日久化熱,損傷腎絡(luò),尿液蓄積,致封藏失職,遂發(fā)為蛋白尿[5]。

1.2 中醫(yī)治療原則脾腎虛損是慢性腎小球腎炎的病理基礎(chǔ),《金匱要略》中提出“五臟虛損,尤重脾腎”治療原則。《景岳全書(shū)》曰:“虛邪之至,害必歸陰,五臟所傷,窮必及腎”。外感內(nèi)傷疾病,久病不愈,遷延反復(fù),耗氣傷精,傷陰損陽(yáng),久病傷及腎臟,導(dǎo)致多種腎臟疾病。《諸病源候論》曰:“水病無(wú)不由脾腎虛所為”。脾主運(yùn)化水液,腎主水液排泄,脾腎陽(yáng)虛導(dǎo)致脾失健運(yùn)、腎失開(kāi)闔,致水液妄行,盈溢肌膚而令周身腫滿(mǎn)。隨著病情發(fā)展,脾腎虛損,精氣失攝,從而出現(xiàn)蛋白尿[6]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺主通調(diào)水道、脾主運(yùn)化水液、腎主水,故脾腎虛損導(dǎo)致水液代謝失調(diào),故在治療上應(yīng)采用健脾益氣、溫腎補(bǔ)陽(yáng)、益氣養(yǎng)陰、活血化瘀等治法,改善氣陰兩虛、脾腎不足和毒熱未清等證候[7]。

2 腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀片治療

2.1 腎炎康復(fù)片組方機(jī)制

腎炎康復(fù)片是名老中醫(yī)趙恩儉教授提出的經(jīng)典驗(yàn)方,經(jīng)天津同仁堂集團(tuán)股份有限公司研制生產(chǎn)的國(guó)家級(jí)三類(lèi)專(zhuān)利新藥,1994年開(kāi)始應(yīng)用于臨床治療[8]。腎炎康復(fù)片為純中藥復(fù)合劑,主要由生地黃、杜仲、山藥、丹參、白花蛇舌草、土茯苓、澤瀉、益母草、黑豆、西洋參、人參、桔梗和白茅根等13味中藥組成[9]。諸藥合用,主補(bǔ)虛扶正而不燥膩,兼清利祛邪而不傷正,奏益氣養(yǎng)陰、健脾補(bǔ)腎、清解余毒之功效[12],同時(shí)還能祛瘀化痰、利水消腫和涼血止血。全方標(biāo)本兼顧、攻補(bǔ)兼施、扶正祛邪、協(xié)調(diào)陰陽(yáng),使臟腑氣血平和[13]。腎炎康復(fù)片主要用于氣陰兩虛、脾腎兩虛、毒熱未清、濕熱余邪未盡或邪郁日久、毒從內(nèi)生者,具有滋陰益氣、清利濕熱、利水消腫等功效。臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)腎炎康復(fù)片對(duì)慢性腎小球腎炎所導(dǎo)致的神疲乏力、腰膝酸軟、脘腹脹滿(mǎn)、面浮肢腫、頭暈耳鳴、蛋白尿、血尿等癥狀有較好的治療效果,現(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明腎炎康復(fù)片具有抑制炎癥反應(yīng)的作用,在降低蛋白尿、改善腎功能等方面療效顯著[14,15]。

2.2 氯沙坦鉀片作用機(jī)制

氯沙坦鉀片是臨床常用的一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,是治療高血壓病的常用藥物,能夠競(jìng)爭(zhēng)性、選擇性地結(jié)合血管緊張素Ⅱ受體Ⅰ亞型,有效組織血管緊張素受體介導(dǎo)生理反應(yīng),擴(kuò)張血管、降低血壓和蛋白尿,促進(jìn)改變腎小球高代謝狀態(tài),降低蛋白質(zhì)在腎小球的濾過(guò)率,降低尿蛋白含量,有效保護(hù)腎臟,延緩慢性腎小球腎炎發(fā)展[16]。氯沙坦鉀片主要通過(guò)改善腎小球足細(xì)胞和腎小球基底膜,從而減少尿蛋白的生成,同時(shí)減少腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的累積,抑制腎小球纖維化的形成,故氯沙坦鉀片可以有效降低蛋白尿,加快改善機(jī)體腎小球代謝[17-19]。早期為了緩解病癥,常用氯沙坦鉀片治療,但是單純運(yùn)用該類(lèi)藥物對(duì)蛋白尿完全緩解率不高,容易延長(zhǎng)恢復(fù)時(shí)間,短時(shí)間內(nèi)療效不顯著。若為了降低蛋白尿,加大給藥劑量,則容易發(fā)生低血壓。而聯(lián)合腎炎康復(fù)片,可以和ATP受體起到選擇性結(jié)合作用,產(chǎn)生多種釋放在內(nèi)的中藥生物學(xué)效應(yīng),并且其血管收縮作用較強(qiáng),可提高蛋白尿緩解率[20]。

2.3 聯(lián)合用藥臨床研究

2.3.1 改善腎功能腎炎康復(fù)片與氯沙坦鉀片聯(lián)合用藥優(yōu)于單一用藥,可有效降低慢性腎小球腎炎患者腎功能指標(biāo),減輕腎小球損傷,修復(fù)受損腎小球足細(xì)胞,阻止蛋白丟失,增加肝臟蛋白合成,利水抗炎消腫,消除蛋白尿、血尿、管型尿,進(jìn)而改善腎功能。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)表明腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀片有助于腎小球足細(xì)胞修復(fù),降低腎間質(zhì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)表達(dá)和α平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)表達(dá),從而改善腎功能[21]。駱和生等[18]研究發(fā)現(xiàn)腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀片組慢性腎小球腎炎患者治療后24 h尿蛋白(UTP)、血清胱抑素C(CysC)、血肌酐(Scr)、尿β2-微球蛋白(β2-MG)、尿微量白蛋白(mAlb)、尿紅細(xì)胞等指標(biāo)水平均低于氯沙坦鉀片組。其他學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀片治療慢性腎小球腎炎患者,治療后24 h尿蛋白量、尿N-乙酰-β氨基葡萄糖苷酶、尿素氨和血肌酐低于氯沙坦鉀片組[22-24,38]。也有研究發(fā)現(xiàn)腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀片治療慢性腎小球腎炎患者,治療后24 h尿蛋白量、尿N-乙酰-β氨基葡萄糖苷酶、尿素氨和血肌酐低于氯沙坦鉀片組[25,26]。

2.3.2 改善臨床癥狀及生活質(zhì)量腎炎康復(fù)片與氯沙坦鉀片聯(lián)合用藥優(yōu)于單一用藥,治療慢性腎小球腎炎,可改善臨床癥狀,提高生活質(zhì)量。研究表明腎炎康復(fù)片具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰、健脾益腎、兼清余熱等功效,對(duì)患者神疲乏力、口干咽燥、脘腹疼痛、面浮肢腫、頭暈耳鳴、腰膝酸痛、大便干結(jié)等慢性腎小球腎炎疾病所致臨床癥狀有明顯減輕作用[27-29]。有研究發(fā)現(xiàn),腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀片組患者惡心嘔吐消失時(shí)間、浮腫消失時(shí)間、疲憊消失時(shí)間均較氯沙坦鉀片組短,故腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀片能有效改善患者臨床癥狀以及提高患者生活質(zhì)量水平[23,30]。

2.3.3 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能腎炎康復(fù)片與氯沙坦鉀片聯(lián)合用藥優(yōu)于單一用藥,可調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫及體液免疫,抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖,保護(hù)腎臟。研究發(fā)現(xiàn),腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀片組白介素-33、腫瘤細(xì)胞壞死因子水平低于氯沙坦鉀片組[31]。腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀片組治療后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平明顯改善,且改善程度明顯優(yōu)于氯沙坦鉀片組,說(shuō)明兩藥聯(lián)用更能調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群,提高患者免疫功能[32]。腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀片組治療后血清中 LKN-1、TNF-α和IL-33均低于氯沙坦鉀片組[33],說(shuō)明腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀片治療能調(diào)節(jié)患者的免疫作用。

2.3.4 減少腎臟炎癥腎炎康復(fù)片與氯沙坦鉀片聯(lián)合用藥優(yōu)于單一用藥,能有效緩解患者炎癥。氯沙坦鉀片治療能改善腎臟血流灌注能力,若聯(lián)合腎炎康復(fù)片,患者可調(diào)節(jié)自身免疫能力,同時(shí)抑制腎臟炎性反應(yīng),保護(hù)患者腎功能[34]。腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀片組治療后明顯改善TNF-α、TGF-β、LKN-1、IL-1β和IL-1水平,且明顯優(yōu)于氯沙坦鉀片組,說(shuō)明腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀片能夠抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子過(guò)度表達(dá)、抑制核轉(zhuǎn)錄因子-KB通路激活及其下游炎癥因子的異常表達(dá),抑制炎性反應(yīng),改善患者炎癥狀態(tài),降低尿蛋白,減少炎癥對(duì)腎小球膜細(xì)胞的破壞,減輕腎小球相關(guān)性損害,改善腎功能,糾正脂質(zhì)代謝紊亂[35]。

2.3.5 不良反應(yīng)

腎炎康復(fù)片中不含有馬兜鈴酸等有害物質(zhì),其急性毒理與長(zhǎng)期毒理作用較小,患者可長(zhǎng)期服用。有研究發(fā)現(xiàn),患者服用腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀會(huì)發(fā)生低血壓等不良反應(yīng)[36]。腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀組患者的頭暈、耳鳴等不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于氯沙坦鉀片組[22,37]。也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),患者服用腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀片聯(lián)合治療前后均未出現(xiàn)惡心嘔吐、皮膚斑疹、瘙癢、閉經(jīng)、咳嗽等不良反應(yīng),且患者血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝功能及腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常,患者耐受性良好,故說(shuō)明腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀片治療方案,安全性較高,不良反應(yīng)較小,可減輕由于慢性腎小球腎炎而導(dǎo)致的乏力、水腫、蛋白尿、血尿等相關(guān)臨床癥狀,更有利于疾病治療和患者康復(fù)[28,34]。

3 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái),腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀片治療慢性腎小球腎炎的相關(guān)研究取得了一定進(jìn)展。腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀片具有降低尿蛋白、尿紅細(xì)胞、血肌酐等作用,同時(shí)在減輕腎組織病理?yè)p傷方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀片能延緩病情發(fā)展,改善進(jìn)展期癥狀,療效確切,臨床不良反應(yīng)少,安全性高,具有良好的應(yīng)用前景。但還存在一些不足:①臨床觀察病例報(bào)道多數(shù)還停留在小范圍的試驗(yàn)層面,大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照盲法臨床試驗(yàn)較少;②選擇的療效評(píng)定指標(biāo)單一、不全面;③臨床試驗(yàn)存在一定的偏倚,結(jié)論的可靠性需要進(jìn)一步證實(shí);④需要進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)從藥理學(xué)角度證實(shí)腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀片治療慢性腎小球腎炎的機(jī)制其療效。綜上,需要不斷豐富完善腎炎康復(fù)片聯(lián)合氯沙坦鉀片治療慢性腎小球腎炎科學(xué)證據(jù),為其推廣應(yīng)用創(chuàng)造條件。