自閉癥譜系障礙患者胼胝體發育不全對語言習得影響的研究進展

【摘要】 自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）是一種以刻板行為和社交障礙為主要表現的功能障礙。胼胝體發育不全（AgCC）在臨床上屬于先天性顱腦畸形，其可分為部分缺失及完全缺失。因ASD至今未有明確病因但在臨床表現上與AgCC有較多相似之處，多數ASD患者被發現同時患有AgCC，而語言障礙是患者最為直觀的表現，也是ASD患者社會交往功能改善的重點與難點。目前ASD患者伴有AgCC所引發的語言功能障礙引起了全世界的關注，對于ASD患者的診療與干預上，我國每年投入大量經濟與醫療資源，對家庭和社會來說都產生了巨大的經濟負擔。該文主要從ASD、AgCC的概述、ASD及AgCC的關系和ASD患者伴隨AgCC對語言能力的影響三個方面進行綜述，期望今后對ASD伴隨AgCC所出現的語言功能障礙有更為直觀的了解，為ASD患者語言功能障礙提供理論支持。

【關鍵詞】 自閉癥譜系障礙 胼胝體發育不全 語言

Research Progress on the Impact of Agenesis of the Corpus Callosum on Language Acquisition in Patients with Autism Spectrum Disorder/ZHOU Li. //Medical Innovation of China， 2024， 21（06）： -188

[Abstract] Autism spectrum disorder （ASD） is a kind of disorder characterized by stereotyped behavior and social disorder. Agenesis of the corpus callosum （AgCC） is a congenital brain malformation clinically， which can be divided into partial absence and complete absence. Because ASD has no clear cause but has many similarities with AgCC in clinical manifestations， most ASD patients are found to have AgCC at the same time. Language disorder is the most intuitive manifestation of the patients， and it is also the focus and difficulty for the improvement of social interaction function of ASD patients. At present， the language dysfunction caused by ASD patients accompanied with AgCC has attracted worldwide attention. In terms of diagnosis and intervention of ASD patients， China has invested a lot of financial and medical resources every year， which create a huge economic burden on families and society. This paper mainly reviews the overview of ASD and AgCC， the relation between ASD and AgCC， and the influence of ASD patients accompanied with AgCC on language ability. It is expected to have a more intuitive understanding of the language dysfunction caused by ASD accompanied with AgCC in the future， and provide theoretical support for the language dysfunction of ASD patients.

[Key words] Autism spectrum disorders Agenesis of corpus callosum Language

First-author's address： Department of Rehabilitation Medicine， Qiandongnan Prefecture People's Hospital， Kaili 556000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.06.043

自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）是一種以行為作為定義的障礙，主要特征為社會交往，社會互動與社交認知與思維能力的定性障礙，并伴隨興趣范圍狹窄，刻板行為，部分患兒感覺障礙并伴隨問題行為[1]。在美國精神病學會出版《精神障礙診斷和統計手冊》第五版（diagnostic and statistical manual of mental disorders-V，DSM-V）中有詳細提及，其中我國近年來的發病率為0.4%左右，且隨著醫療水平發展和生活水平，我國確診ASD的人群也逐年增加[2]。目前，對于ASD的研究仍然處于發病機制未明確階段，其中部分學者認為發病原因為結構性腦畸形，而胼胝體發育不全（AgCC）為其中主要影響因素之一[3]，有研究表明，即使是智力正常的個體，在胼胝體解剖學明細異常（包括完全缺失）也會導致個體認知功能出現障礙[4]。總之，AgCC會導致ASD患兒問題解決和處理速度及言語流暢性和二階段語言等領域受到影響，本文主要針對AgCC對ASD患者的影響和其引起的語言障礙分別進行論述，進一步促進對ASD語言發育方面研究的理解，并對其中不足進行討論，最后探討AgCC對ASD患者語言影響的未來方向，為進一步了解腦功能對ASD患者語言的影響提供理論支持。

1 AgCC概述

胼胝體（callous corpus，CC）是去皮質前內側的能看到的第一個纖維束，胼胝體鏈接兩個大腦半球，提供皮質與皮質下區域之間的相互交流，它位于側腦室頂部的縱裂底部，作為最大的聯合纖維，胼胝體分為四個部分，分別是喙部，膝部，體部，壓部。前部由喙部和膝部形成額角的前璧和底部，膝部和胼胝體體部形成側腦室體頂，體部在丘腦后緣水平與壓部融合[5]。

1.1 AgCC的介紹

AgCC是一種無法形成連接大腦半球的纖維束的疾病，發生率約為1∶4 000，遺傳學，動物模型和神經解剖影像學正在為AgCC的發育和分子基礎提供見解，現階段神經生理學，腦電圖（electroencephalogram，EEG），功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging， fMRI）可以檢查出由于這種疾病導致的情緒和社會交往功能障礙，對于AgCC的研究可以觀察到整個大腦的健康狀況，并由此為有同樣類型功能障礙卻無法解答的疾病如：精神分裂癥，ASD等提供了一個模型[6]。胼胝體作為腦組織中最為重要的連結組織，由2.5億個軸突組成并在雙側大腦半球間傳遞信息，在感覺傳遞，高級認知信息和運動方面起著重要作用。AgCC患者具有不同的認知行為方面的障礙，從無癥狀到各種嚴重認知障礙都有發現。這種異質性部分解釋為神經發育的個體差異[7]。

1.2 AgCC的發生機制

人類胼胝體（HCC）的研究依賴于可以進行結構分析的無創成像方法，如MRI，fMRI，后者可以測試活體受試者大腦區域內的神經元活動，然而這些技術不能確定投射神經元（CPN）的數量和其具體位置[8]。HCC的一般描述也是基于尸體分析及非侵入性MRI和牽引成像中得到的結果，盡管成像技術已經能相當容易的診斷嚴重的胼胝體發育不全，如部分或完全性AgCC，但可能無法探究細微的CC網狀神經投射線路的缺失。而對于HCC的正常發育的說法，部分學者認為是頭尾精細發育學說，按照Rostrum-Genu-Rostral body-Anterior midbody-Posterior midbody-Isthmus-Splenium這七個區域逐步發育，HCC的發育是由于人類軸突優先源起于扣帶回皮層，他們通過免疫染色方式發現了在妊娠25～32周時，扣帶回皮層包含胼胝體投射神經元，通過分析早期人類胚胎學發育，發現在17周前就存在扣帶回衍生胼胝體纖維[9]。大多數學者認為CC的結構在妊娠周（GW）20周時可見，在GW20至30期間增厚，在產后2月期間，CC總橫截面縮小約21%，這表明了CC在逐漸精細化，也在此時，同時發育性髓鞘發育形成，導致了CC增厚，使得CC與各腦區的聯系更加復雜。在人類胼胝體神經發育過程中，由于神經元/膠質細胞增殖或遷移、突觸生長、細化、髓鞘形成方面的缺陷可中斷CC形成，并導致不同程度的CC先天性畸形，這種缺陷可由遺傳、基因或早期環境損傷，如飲酒或早產[10-11]。CC發育的第一個階段（GW11）的損傷可導致CC完全缺失（cAgCC），后期從GW12～30的損傷可導致CC部分缺失（pAgCC）或結構發育完全，但發育比正常體小（發育不完善）。由于CC缺失導致在身體功能上出現障礙，如運動困難、處理問題能力受限、社交困難、語言發育緩慢以及刻板行為。部分AgCC因發育缺陷導致CC中特定的頭-尾區域缺失，在動物模型中發現，由于細化/穩定比例的失衡，早期腦發育不全或損傷會導致CC投射到腦各部位的數量減少，CC畸形通常與CC體積變小有關，AgCC也存在于ASD，精神分裂癥，社交障礙的患者中[12]，而AgCC患者中約三分之一也患有ASD[13]。雖然沒有證據能直接證明AgCC是自閉癥譜系障礙的誘發原因之一，但由于AgCC患者與ASD患者有著大量相似之處，在探索ASD的起因時AgCC也是重要的線索之一。

1.3 AgCC對認知的影響

認知是人在獲取知識和“信息加工”的過程，獲取和加工包含了感覺，知覺，思維，語言等多種外界輸入信息，在經過信息處理，得到的結果就是認知過程。有學者研究表明，AgCC患者中大約有83%的患者滿量程智商檢測（full scale IQ，FSIQ）低于正常人，這部分患者在拼圖和排序方面表現較差，而且在視覺運動技能方面表現得更加困難，對于部分發育不全和完全發育不全患者相比，部分發育不全患者檢查結果往往高于完全發育不全患者[14]。部分學者對AgCC患者進行了更詳細的研究，發現AgCC患者表現出了高級認知功能的缺陷，如反應視覺和處理速度慢，且研究表明不論是cAgCC或pAgCC都只是在處理速度上的差異，在執行功能上沒有明顯的統計學差異[15]。AgCC患者的認知功能受到的影響不僅僅在處理速度上受到影響，在概念形成、抽象理解、推理能力、復雜的社會知覺和理解及對社會行為的適應皆有出現缺陷[16]。其中對于AgCC患者較難接受的仍然為復雜的社會知覺、理解和社會行為，一些學者把這部分內容分成三部分，分別是情緒理解、特殊環境下不同語氣語調內涵語義、諷刺和謊言，當拆分為單個部分對AgCC患者進行測試時，測試結果表明AgCC患者在積極和消極情緒方面出現功能障礙，特別在負面情緒與正面情緒交織時出現較為嚴重的理解困難，對于特殊環境下不同語氣語調內涵語義的理解，AgCC患者僅僅能理解字面意思，對于非文字部分的隱藏含義和劇情中的手勢動作等皆理解受限，而對于諷刺和謊言，AgCC患者表現出了與正常人之間巨大差異性，雖然第二部分檢測和第三部分都存在諷刺和謊言，但對于第三部分內容，需要患者進行更多外界信息的輸入和整理，有了更多信息源的整合和分析，需要對部分內容進行推理和信息補充[17]。對于AgCC對認知的影響，有兩種普遍的說法，第一種是由于偏側性的解釋，由于胼胝體作為連接左右半球的“橋梁”，在出現完全中斷時，會導致一側半球的感覺信息完全丟失[18]，如：裂腦。而AgCC引起左右半球信息傳輸障礙，導致了信息的接收檢索減慢或不全。另一種說法為由于胼胝體對一側投射神經元呈現網狀結構[19]，而AgCC可以理解為大腦各部位功能網絡傳輸受到限制或接受點減少，而在社交等復雜信息交流整合輸出的過程中，僅僅依靠一側半球是遠遠不夠的，兩種說法互不排斥。本研究認為認知是信息的“處理加工”的結果，而AgCC可能是通過影響“處理加工”過程從而影響了人的認知功能。

2 ASD的語言發育

語言因各種環境影響而發生變化如：社會、文化和認知[20]。早期語言發展過程中存在兩種說法，分別是“名詞偏向”和“動詞偏向”。就詞學習難度而言，動詞相比名詞更加難學，但有學者研究表明，早期的語言學習中名詞在英語和中文相比沒有可視性的區別，但是動詞就中文和英文相比，中文動詞輸入和輸出頻率明顯高于英語[21]，研究發現早期因為家庭環境因素，導致兒童早期在動詞使用上出現差異，在中文語料庫出現的動詞詞量約為英語詞料庫動詞詞量的2倍[22]。而在詞匯發展最早階段，幼兒社會詞匯占總輸出詞匯的8%，普通名詞僅6%[23]。所以生活環境對于語言的影響是至關重要的。

2.1 典型發育（TD）兒童語言習得

語言是認知和社會發展核心，詞匯的學習是融入社會的基礎，而ASD患者在語言學習上受到了極大的阻礙[24]。普通兒童在8～12月間說出第一次詞，ASD患者平均在38月時才開始有詞匯的輸出（特殊類型ASD如阿斯伯格除外，阿斯伯格患者詞語出現時間平均15個月）[25]。學習詞匯的過程需要語音和對應事物產生并建立聯系，其間真正理解單詞過程a.識別一個詞意義（指稱）；b.將詞-對應事物配對并記憶儲存（保留）；c.將該詞擴展到各類分類中（概括）[26]，當完成整個過程，再次使用該詞時大腦會立即進行檢索，檢索出相應的事物并進行表達，而再次接收相應事物或相似事物時會與之對比并進行泛化，完成含義擴展。在學習新的單詞時，會經過兩個階段：快速映射和緩慢映射，第一次出現的詞會出現快速映射存在于我們大腦中，但只構成單詞學習的全部信息的一部分，并不意味著已經完全學會單詞，在進入二階段時，因擴展映射緣故，會出現相對應的事物與之聯系，加強對單詞學習，在多次映射后會完成對單詞的學習[27]，也是對詞的“信息加工”的結果。兒童在學習詞語時，兒童注意力會轉移到預期指定的指稱對象上，并忽略掉或減小其他有影響的對象，兒童對被挑選指定的目標非常敏感，他們會把“名字”映射到物體上并完成有效命名[28]。語言習得需要長期對語音包含的語義進行映射，才能完成對語言的理解。

2.2 ASD兒童的語言習得

多數學者認為，ASD患者的語言學習困難主要原因是對支持參照選擇的社會線索敏感度低，學者研究表明，ASD的兒童會將指稱指定在自己關注的事物上，而不是跟隨說話者的預期目標上[29]。而正常兒童會關注說話者凝視方向去尋找特定匹配事物完成對目標的注意。且ASD患兒在跟隨指引找到正確指稱時，僅只是注視卻沒有完成映射，把單詞和事物聯系起來[30]。有意思的是很多ASD患者在閱讀和拼寫方面沒有太大延遲，不過在語言理解上卻存在很大的缺陷[31]。在ASD患兒的單詞學習過程中，發現基于形狀的偏差，相比于TD兒童而言形狀的學習需要ASD患兒擁有更多的詞匯量，在患兒言語能力水平超過54個月時才表現出對形狀的擴展映射[32]。而當僅使用形狀作為線索時，ASD患兒對意義的提取更加準確，但加入顏色后，使顏色和形狀都作為線索條件時，則意義的準確度明顯下降。在對于ASD記憶映像研究中，研究表明ASD患者在長期的詞匯與語言的學習中受到限制，其主要原因為ASD限制了兒童在自然互動交流過程中從社會反饋得到的信息，從而影響ASD患者的語言習得。但也強調了在注意力的凝聚下非社會反饋的收益得到了強化，以潛在途徑增加了ASD患者長期的語言和單詞的學習，即便ASD患者受到嚴重的社交障礙的影響[33]。由此可以觀察到ASD患者在語言功能的建立上仍然存在較多未能有效解決的問題。

在反饋對于ASD的研究中，研究者發現在社會反饋中ASD兒童在延遲試驗中的反應比TD對照組和接受非社會反饋或未接受社會反饋的ASD兒童更加準確，但在兩種反饋條件下ASD患兒并不如TD兒童，因為這需要排除影響目標，在映射新對象之前，系統地拒絕已知的干擾因素（消除過程），并將注意力轉移到新的對象上[34]，而ASD是一種特定刺激的異常注視上難以分離和轉移焦點為特征的疾病，雖然在社會交流中受到限制，但ASD在社會反饋條件下對記憶和概括的試驗反應最為準確。試驗結果表明了社會反饋可以增強ASD兒童的延遲記憶和詞義泛化。研究學者認為ASD不會損害單詞學習的基本機制，并猜測當基于ASD兒童接受性語言能力而不是年齡時，ASD兒童在正確條件下可以和TD兒童一樣能有效地學習語言。表明了ASD中的語言習得可能被延遲或減慢，但不是質量異常[35]。本研究認為ASD對語言的影響更多是通過影響外界信息的接收，使得ASD患者對于信息的接收能力減弱從而影響了語言的發育。

3 AgCC與ASD語言發育的關系

在ASD個體MRI研究中最常發現的是CC減少或者變薄[36]，且研究表明ASD患者胼胝體體量減少是發育不全而不是萎縮，其中胼胝體體量減少最為顯著的部位分別是膝、壓部和中體，順序遞減[37]。在ASD中，較小的神經元可能產生較少的長距離連接，包括半球形胼胝體間突觸，有學者推測，人類胎兒或嬰兒時期受有害因素影響，也可能造成CC結構和功能的永久性損傷，并導致出現ASD表征[38]。ASD會使得患者頭圍的發育會受到影響。有證據表明，ASD患者的頭部大小和高度之間正常比例下降，這使得ASD患者的頭部和大腦的大小出現差異，其中17%的病例出現異常增大[39]。在一項研究中，把6～11歲的ASD兒童的腦白質分為包含放射區室的外部區域和包含矢狀和橋接系統的區室的內部區域，并研究各區域間差異時，發現較長的髓鞘形成區域的體積增加量高于對照組，且這種增大的模式與ASD報告中出生頭圍百分數增加相一致。而胼胝體和內囊都顯示體積無增加[40]。這解釋為短程和中程半球內皮質連接過度生長的證據。大腦過度生長的發作和ASD的體征和癥狀發作相一致，表明了過度生長擾亂了正常大腦結構發育[41]，較大的腦容量與腦功能的特殊性和側化增加有關，其機制可能是大腦的腦體積增大需要以大腦半球間連接傳輸效率為代價，連接性百分比必須相應下降[42]。由于大部分半球間皮質通過胼胝體進行信息傳遞[36]，異常增大的大腦和發育不全的胼胝體導致了通過胼胝體進行信息傳輸方面受到限制，胼胝體體積增大和大腦傳輸連接性比例受到限制激化了大腦偏側化的增加，導致了神經活動和體積出現更嚴重的不對稱性[43]。本研究認為ASD的發生機制可能與CC的連接性異常導致。

ASD兒童的第一個明確的發現是大腦內部聯系不足，經過MRI和fMRI研究均顯示胼胝體變薄和連通性降低[44]。ASD患者的腦功能連接性在其他網絡中也比較低，如：額葉-顳葉、顳葉-枕葉網絡，在語言功能中，連接不足最可能發生在額葉-顳葉網絡中[45]。在模仿功能上，通常TD兒童可以依靠右半球的鏡像神經元機制，通過島葉和邊緣系統連接來進行的，但ASD兒童并沒有這種鏡像神經元參與，更多的是增加視覺和運動注意力[46]。

對于大腦中語言功能的解析，近年來，默認模式網絡（DMN）一直是認知神經科學研究的熱點。早期的DMN一直于“負任務”網絡想聯系并概念化，甚至較多時候把“默認模式”和“靜息狀態”同義使用[47]。為此一些學者把關于認知及社會情感區域（杏仁核、前扣帶皮層、前葉、背內側前額葉皮層、亞屬扣帶回皮質、雙側顳頂連接處）七個區域并為一個大腦區域概念化部分，用于區分DMN同時作為社會認知和情感加工相密切聯系的子網絡，被稱為社會情感默認（SAD），為ASD患者中功能網絡出現異常提供了一定證據支持[48]。AgCC可能通過胼胝體體積小和胼胝體白質物理性質的異常相結合從而影響了ASD個體的語言處理和工作記憶，在自閉癥個體中表現出來的認知、社會交往障礙及行為問題可能與胼胝體白質有關。而語言功能的學習是在將語言作為一個完全符號化的系統并進行語言的任意形式-含義映射[49]，在兒童學習語言過程中更多是處于多模態方法形式中進行，并對詞語完成賦意并“映射”[50]。所以AgCC可能通過對于認知功能和信息處理加工的影響來干擾ASD兒童語言學習的進程，在ASD兒童早期發育過程中，有證據表明了胼胝體壓部在嬰兒期和成人期都對信息定向起到重要作用[51]，而視覺定向有助于口語單詞的習得，即口語單詞的“映射”，所以胼胝體壓部可能是兒童早期作為視覺定向作為產生語言的重要神經區域[52]，且胼胝體壓部包含了通過DMN的部分中樞穿行并投射到皮質目標中的初級視覺皮質的纖維[53]，但是在ASD患者中有發現胼胝體壓部出現減小[37]，這為AgCC影響ASD患者語言習得提供了證據，但具體影響機制還需要更多研究及證據支持。本研究認為CC作為兩側大腦信息交流的重要途徑，而ASD患兒的語言習得與TD兒童相比會更加困難更多體現在外界信息的接收及信息處理及加工并進行標簽映射上，而AgCC導致了信息交流及信息加工處理出現延遲或障礙，與ASD患兒語言學習過程中出現的部分問題相對應，所以AgCC可能是影響ASD患者語言學習障礙的原因之一。

4 分析與展望

隨著醫療水平及家庭教育水平提高，被診斷為ASD的患者越來越多，對于這方面的診斷卻僅僅停留在對語言發展及行為表征上，更大程度上依賴于醫生對于ASD的了解程度，且評估內容十分主觀，缺乏影像學、電生理學等方面客觀診斷，至今為止對于ASD的病因仍然是沒有達成共識，且出現了較多爭議仍處于一個量變產生質變的過程。

語言障礙是導致ASD患者在進行日常生活學習、社會交往及社會適應性行為時出現困難的主要原因之一，對于語言功能的改善，國內外更多依賴于教育學方面的方式方法去進行功能改善及社會適應，缺乏有效的醫療手段。CC作為左右大腦信息交流及偏側化的主要作用單位對與語言的學習有著極其重要的影響，而ASD患者在語言行為上出現障礙與AgCC出現的語言障礙出現普遍相似性，也有大量研究表明ASD患者出現AgCC，但AgCC是否是影響ASD的原因一直是國內外眾多學者的爭議點之一，AgCC對于ASD的影響也缺少大量實證，較多相關方面研究僅為假說或實驗數據過少，缺乏強有力的證據證明。

AgCC在ASD中被頻繁發現，早期的AgCC的篩查與診斷治療可能對ASD患者有著重要影響，AgCC的改善與治療能更大程度上減少ASD患者在認知功能上的障礙，提高患者對外界信息的加工及處理能力、語言學習能力，而ASD患者的語言學習障礙是主要的重點與難點之一，所以通過改善與治療AgCC可能會改善ASD患者的語言能力及認知功能，從而達到增加ASD患者的語言學習能力及社會交往能力并減少ASD因認知障礙、溝通表達障礙所引發的異常行為問題。

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（收稿日期：2023-06-26） （本文編輯：占匯娟）