新型生物醫用材料聚乳酸產業及植入應用現狀研究

＊龔亞輝 王舒

（深圳市市場監督管理局許可審查中心 廣東 518000）

聚乳酸（Polylactic Acid，PLA）是一種由乳酸聚合而成的高分子聚合物，具有良好的機械強度和生物相容性，不僅能被人體分解代謝，而且降解物對環境無污染[1]，被譽為最具發展潛力的產品之一。醫療是聚乳酸較早開展應用的領域。早在20 世紀70年代，聚乳酸被制作成可吸收外科手術縫合線和藥物長效緩釋制劑載體。隨著聚乳酸及共聚物的大量使用，使其在醫學領域的應用不斷擴大到心血管器械、藥物傳輸等領域[2]。FDA 早于1995 年正式批準了聚乳酸及其衍生物作為生物降解醫用材料運用于臨床[3]。我國于2021 年12 月發布《重點新材料首批次應用示范指導目錄（2021 年版）》，聚乳酸進入先進化工材料之列，應用領域為生物醫藥及高性能醫療裝備。當前國家藥監局已批準的創新醫療器械現有120 個，其中有8 個創新醫療器械原材料使用了醫用聚乳酸及其衍生物，占無源植入創新醫療器械超20%（8/39），由此可見，聚乳酸植入器械市場潛力大。

1.聚乳酸產業現狀

當前，工業上聚乳酸合成方法主要有兩類，即直接聚合法和丙交酯開環聚合法。直接聚合法是指對乳酸單體直接脫水縮聚合成聚乳酸，其又分為乳酸的直接縮聚和擴鏈法兩種[4]。直接聚合法用蒸餾的方法將水排出反應體系制得聚乳酸，早期工藝合成的聚乳酸分子量低，后經GutPa 等[5]、Masahior 等[6]、Ajioka等[7]不斷改良工藝，才合成出分子量較高的聚乳酸。丙交酯開環聚合法是目前使用最多的合成方法，其原理是先將乳酸環化成丙交酯,再由丙交酯合成聚乳酸，該方法由杜邦公司于1954 年率先開發。雖然丙交酯開環聚合法在工藝成熟度及規模上更具優勢，但是直接聚合法制得的聚乳酸分子量偏低、易降解，更適用于醫藥領域[8]。

隨著“限塑令”的逐步普及，聚乳酸消費市場不斷擴大，2020 年全球聚乳酸年產能超過60 萬噸，在地區產能方面，聚乳酸生產企業主要集中在美國、中國、泰國等國家，其中美國NatureWorks 公司年產能達18 萬噸，占全球PLA 產能的30%左右。浙江海正生物材料公司年產6.5 萬噸，屬于國內當前聚乳酸產能的頭部企業[9]。就銷售市場而言，目前全球聚乳酸前五大制造商，包括NatureWorks、Total Corbion、BEWiSynbra、Teijin、Toray，全球的生產市場份額超過80%。北美的銷售市場份額最大，超過30%，其次是中國。在醫用領域，2020 年聚乳酸的消費就已占到聚乳酸總消費量的26%，成為繼包裝材料領域之后的第二大消費領域。我國聚乳酸起步雖然相對較晚，但隨著國內聚乳酸合成技術的日趨成熟，近兩年國內豐原集團、浙江友誠控股集團、山東同邦新材料、山東泓達生物等企業擬大幅提升產能，聚乳酸正朝著百萬噸產能快速發展[9]。

2.聚乳酸作為醫用植入材料的優勢

聚乳酸材料本身具有高機械強度、高模量、生物降解性、生物相容性、生物可吸收性、透明性、低毒性及易加工性等特性。通過改性后，其性能進一步優化，更具使用價值。其中，良好的力學性能、降解性能、生物相容性是其順利融入生物醫學領域的關鍵。

（1）力學性能。聚乳酸可通過與天然生物材料、高分子材料、生物陶瓷材料等進行復合，增韌增強。Ma 等[10]將親水性赤鐵礦納米粒子（αFeNPs）覆蓋在聚乳酸支架上，增加支架表面剛度。Jia 等[11]通過化學反應成功將CNTs 和還原氧化石墨烯（RGO）組裝成CNT-d-RGO 粒子，將其加入聚乳酸基體中，形成的復合材料的拉伸應力、應變和模量分別提高了29.4%、4.1%和56.1%。因此，聚乳酸具有更好的力學改性潛能，用途更加廣泛。

（2）降解性能。聚乳酸的降解性能與分子質量及分子構型、結晶度、pH 值和溫度有關。分子質量、結晶度通常與聚乳酸的降解速率呈反比，較長的鏈或者結晶度大的聚乳酸分子水解速率較慢，反之降解速率較快[4]。人體內弱堿性的pH 值、升高溫度[18]有助于聚乳酸降解。此外，聚乳酸在體內的降解速率也是其降解性能的重要參數，依照聚乳酸聚合物的初始分子質量、形態和結晶度等，其降解速率可從幾周到兩三年不等[5]。

（3）生物相容性。聚乳酸在體內降解且無遺傳毒性，表現出良好的生物相容性。Palazzo 等[12]通過實驗評估聚乳酸在CHO-K1 細胞中的遺傳毒性作用，結果表明聚乳酸并不會破壞復制細胞內穩態，也沒有發現DNA 損傷和遺傳毒性作用。此外，聚乳酸良好的生物相容性還體現在細胞黏附性上，將金屬納米粒子均勻地分散在聚乳酸表面，可改善其表面粗糙度，增強細胞黏附力[13]。

（4）除上述聚乳酸材料本身改性外，也可通過改進產品制備工藝來提升聚乳酸材料性能。相較于傳統的氣體發泡、相分離等制備工藝，新興的3D 打印制備工藝[21]，在制備骨組織工程材料、藥物緩釋支架等產品時，其生物相容性更佳、精度更高、載藥性能更好。在孔徑、孔隙率和機械特性方面，3D 打印制品更具天然骨特征，Velioglu 等[14]運用3D 打印技術制備的聚乳酸支架，在孔徑、孔隙率和機械特性方面與天然骨相似，Tcacencu 等[15]采用3D 打印制備的磷灰石-硅灰石/聚乳酸（AW/PLA）復合材料與骨的性能相匹配。在藥物傳輸時，聚乳酸載藥微球或支架，可遞送低分子藥物及生物活性物質，Liu 等[16]用3D 打印技術制備了加載不同量的負載硫酸肝素（HS）的PLA（PCLHA）支架，表現出良好的孔隙率和優異的生物相容性。

3.聚乳酸植入應用

（1）聚乳酸骨植入器械。骨植入器械作為臨時基體，應具備一定的力學性能并與天然骨相匹配，避免應力遮蔽現象的出現[17]，作為非永久性植入物，需要一定的降解性能，且降解速率與新生骨生成的速度同步最佳[18]。聚乳酸的材料特性完美匹配骨植入器械技術要求。根據骨植入產品類型[19]，聚乳酸骨植入器械可分為創傷類、關節類、脊柱類來探討。

創傷類骨科是骨科植入器械最大細分市場，該領域技術壁壘相對較低，國產化率相對較高，其中聚乳酸植入物產品及制造技術也比較成熟。目前，國外已上市的聚乳酸類骨科植入物代表產品主要有芬蘭Bioretec 公司的可吸收骨接合植入物、美國Codman &Shurtleff 公司的可吸收固定系統Craniosorb、美國Biomet Microfixation 公司的可吸收骨內固定體等；國內深圳立心科學也有一款產品（GAIABONE ?可塑形吸收性骨修復材料）于美國2023 年最新上市，其同時滿足可塑形、抗液相潰散和高效誘導再生。國內注冊的聚乳酸類骨植入物尚且不多，僅施樂輝醫用產品國際貿易（上海）有限公司代理的聚乳酸羥基磷灰石螺釘、聚乳酸羥基磷灰石界面螺釘兩款產品。在關節類骨科方面，僅有Bionx?、BioStinger?等少數由聚乳酸制備的半月板修復材料被報道，脊柱類骨科尚無聚乳酸植入物相關產品見諸報道。

（2）聚乳酸支架材料。隨著醫療技術的迭代發展，心血管介入治療也到了生物可吸收支架（BRS）時代，被認為是繼PTCA、BMS、DES 后經皮冠狀動脈治療的第四次革命。相比其他支架，BRS 在人體內發揮作用后降解成水和二氧化碳，可以很好地克服血管支架內再狹窄、血栓，以及長期存于血管中引發的炎癥反應及服用抗血小板類藥物等問題[20]。生物可降解血管支架由支架主體、藥物和藥物載體構成。其中藥物載體，聚乳酸類以外的消旋聚乳酸最為常用。藥物主要是抗細胞增殖和抗血小板兩類藥物，常用的有雷帕霉素、紫杉醇等。聚乳酸骨架作為可降解支架的一種，近年來發展勢頭迅猛，市場上涌現出了一批聚乳酸支架產品及生產企業，如日本KyotoMedical 公司（Igaki-Tamai 支架），以及國內的北京樂普醫療（NeoVas 支架）、山東華安（Xinsorb 支架）和上海微創醫療（Firesorb 支架）等。但是，在不同支架產品制備工藝中，支架產品中全降解和金屬結構支撐加強表面處理兩大主流方向各有優劣，更新研發仍在展開。

4.總結

聚乳酸產業經過快速發展階段，已積累了不少技術難點、關鍵問題等需要加大力度研究攻關，首先，根據相關文獻顯示，目前全球PLA 年產能超過70萬噸[10]，但隨著市場需求的激增，聚乳酸的需求缺口依舊很大。根據中國海關數據統計，2022 年我國“初級形狀的聚乳酸”進口量約1.9 萬噸，出口量約8 千噸，需求與產能之間存在差距。同時相比于海外的聚乳酸巨頭NatureWorks 年產18 萬噸的生產規模，國內具備丙交酯生產工藝的少數企業如安徽豐原（一期項目為10 萬噸）、浙江海正（6.5 萬噸）仍有較大發展空間，這也表明國內聚乳酸頭部企業仍需加大對聚乳酸產業化研究，提升企業核心競爭力。

其次，我國高分子量聚乳酸研究進程相對緩慢，直到2021 年，聚乳酸被工信部納入《重點新材料首批次應用示范指導目錄（2021 年版）》，才被應用為生物醫藥及高性能醫療裝備。同時，聚乳酸相關標準制定比較滯后，2012 年國家出臺了《GB/T 29284—2012 聚乳酸(PLA)》，2022 年國家標準委員會決定就《聚乳酸》（修訂）、《生物制造丙交酯》（新制）征求公眾意見，但相關標準至今尚未正式發布。最后，聚乳酸植入器械應用方面仍存在一些問題亟待解決。例如，美國FDA于2016 年批準的首個用于治療冠狀動脈疾病的雅培Absorb BVS 支架，一年后伴隨著許多臨床爭議（如并發癥數量增加、兩年隨訪結果顯示不良事件隨時間發展而累積）被雅培公司以“銷量太少”而停售。目前成熟的BVS 支架仍在研發中。聚乳酸在應用于醫用植入器械中還存在一些技術難點，如聚乳酸表面的疏水性導致生物相容性下降、降解速率難以控制，以及抗菌性能需進一步加強等。在制造工藝上，3D 打印制品雖具有良好的生物相容性和快速降解性，但技術要求高、成本高。此外，單一聚乳酸材料加工方式越來越難以滿足生物醫學各類細分領域產品的性能要求，未來靈活選擇一種或多種制造工藝制備將成為新的發展方向。