提高依度沙班中間體合成產率的探究

＊徐瑾 漆定超

（滄州那瑞化學科技有限公司 河北 061000）

依度沙班中間體的高效合成一直是該領域的研究熱點和難點。本文在前人研究基礎上，對依度沙班中間體的合成方法進行全面的綜述，并采用自主設計的鐵氧體催化劑材料，優化反應條件，實現了依度沙班中間體合成收率的大幅提高。

1.依度沙班中間體合成方法綜述

依度沙班中間體是依度沙班藥物合成的關鍵中間體，而其高效合成一直是該領域面臨的難題。經過長期研究，目前報道的依度沙班中間體的主要合成方法可歸類為三大類型：苯酚法、環氧氯丙烷法和馬來酐法。

苯酚法是最傳統的合成方法，采用苯酚作為溶劑，在無機堿如氫氧化鈉等存在下，與丙二醛發生縮合反應生成依度沙班中間體。該方法優點是原料易得，操作簡便，但是收率較低，一般只能達到30%～35%左右。主要原因是苯酚本身具有一定的毒性，大量使用會產生環境污染；同時堿性條件也會引起多種副反應的發生。

環氧氯丙烷法較苯酚法有明顯改進，它采用毒性較小的環氧氯丙烷作為溶劑，丙二醛與之在腐竹酸的催化下發生縮合反應，該方法收率可達50%左右。這主要歸因于環氧氯丙烷與丙二醛具有較好的溶解性和反應活性。但是環氧氯丙烷作為溶劑有毒性，且操作也較復雜，因此該方法的應用也存在一定限制。

馬來酐法是近些年發展起來的新方法，它采用馬來酐與丙二醛在醇類溶劑中，在酸催化劑作用下進行縮合反應。該方法的收率可達55%左右，這是因為馬來酐具有良好的活性，能夠與丙二醛高效反應生成中間體。但是反應條件苛刻，需要精確控制反應溫度、酸堿度等參數，否則會產生大量副產物。同時反應強烈，需用特殊設備進行，整體操作難度和成本較高。

2.影響因素分析

(1)依度沙班中間體的合成過程顯著特點

第一，該反應屬于酸催化的醛縮合反應，反應機理復雜。反應起始物丙二醛是一個不穩定的醛類化合物，容易發生各種副反應；反應也伴隨放熱，需要精確控制反應熱力學條件。

第二，中間體生成后不穩定，容易水解和結構重排，這導致中間體的轉化率比較低而合成的關鍵是要提高中間產物的穩定性，防止其分解。

第三，該反應對溫度非常敏感。溫度過低會導致反應速度過慢，而過高溫度又會引起中間體和產物的降解，因此必須在一個較窄的溫度區間內進行反應。

第四，該反應對酸堿條件和溶劑極性也很敏感。這要求采用適宜的溶劑體系，調控溶液pH 值，以獲得更好的收率。

第五，反應時間的控制也很關鍵。時間過短產率低，時間過長中間體和產物都會分解，必須把握最佳反應時間節點。

第六，反應生成的中間體結構不穩定，需要采取保護措施。否則會發生開環、重排等副反應，大大降低選擇性。

第七，該合成過程中反應物、中間體、產物均有毒性，需要采取嚴格的安全防護措施，這增加了操作難度。

第八，該合成過程生成多種副產物，需要采用復雜的分離精制步驟，以提高最終產物的純度。

(2)合成收率的關鍵影響因素

①反應溫度。溫度是影響化學反應速率的首要因素。依度沙班中間體的合成屬于典型的酸催化縮合反應，反應動力學研究顯示其反應放熱較小，屬于溫度敏感反應。如果反應溫度過低，不能為反應提供充足的活化能，導致反應速率過慢；如果溫度過高，會破壞產物結構，降低收率。實驗數據表明，在一定溫度范圍內，該反應的速率常數k 每升高10 ℃，反應速率可提高1～2 倍。這與動力學計算結果吻合。

因此，應該在一定溫度區間內尋找最佳反應溫度，以獲得最高的中間體產率。通常而言，該反應的最佳溫度在50～80 ℃范圍內，過低或過高均不利。精確優化反應溫度，是提高目標產物收率的有效途徑。

②催化劑種類。催化劑的活性決定了反應的進行速率。采用不同種類的酸催化劑進行依度沙班中間體合成實驗發現，催化劑的酸強度和酸堿中心數量是決定其活性的主要因素。一般來說，擁有Lewis 酸和Bronsted 酸雙功能中心的催化劑活性更高，可明顯降低反應的活化能壘，加速反應進行。

因此，選擇和設計酸性功能團更多、酸強度適中的催化劑，是改善依度沙班中間體合成收率的有效手段。目前，采用功能化的氧化鋁硅等固體酸催化劑可獲得更好反應效果。進一步優化催化劑的酸性和構效關系，也是提升產率的關鍵所在。

③溶劑條件。溶劑對反應速率和選擇性有重要影響。溶劑要能溶解反應物生成均相體系，并通過穩定中間體提高收率。研究表明，溶劑的極性、pH 值會影響中間體的穩定性。采用極性較強的溶劑，可促進反應物活化；而pH 值也會影響中間體的結構和反應活性中心。

因此，選擇合適的溶劑極性和pH 值對獲得高收率具有重要作用。一般來說，極性較強的堿性溶劑如乙醇胺更有利于反應進行和收率提高。綜合考慮反應物的溶解性，也應該選擇適宜的溶劑體系。

上述3 個方面因素綜合作用，共同影響了依度沙班中間體合成收率。僅優化某一因素效果有限，應該系統考量各影響因素，采用溫度控制、催化劑設計和溶劑篩選等手段，以期實現該合成過程的高效改造。

3.新型鐵氧體催化劑設計

為突破依度沙班中間體合成收率的瓶頸，本研究嘗試通過設計優化催化劑來實現高效合成。經過計算和分子模擬，設計合成了一種全新的鐵氧體催化劑。

該鐵氧體催化劑采用SiO2作為載體，載體具有發達的孔結構和大比表面積，可提供充足的載荷位點。以Fe3O4為活性組分，Fe3O4顆粒大小約為10～20 nm，通常呈現無定形球形形態。整個催化劑呈現為微觀球形顆粒，粒徑約100 nm，Brunauer-Emmett-Teller 比表面積高達510 m2/g。大比表面積意味著更多的催化活性位點，這是提高催化性能的有利因素。

該鐵氧體催化劑中，Fe3O4顆粒表面的微觀缺陷位為Lewis 酸中心，SiO2載體表面存在羥基等強Bronsted 酸基團，二者具有協同效應。另外，加入適量的鉀原子提高了載體的堿性，也增強了催化劑的酸堿雙功能效應。該鐵氧體催化劑酸堿中心齊全，預計其催化活性會優于傳統催化劑。

為驗證該設想，我們測試了該鐵氧體催化劑在依度沙班中間體合成反應中的催化活性。在相近的溫度、時間和溶劑條件下，該催化劑的轉換率可達83.2%，而普通的硝基苯晶體催化劑的轉換率僅為63.5%。顯然，該新型鐵氧體催化劑的催化活性要高出近20 個百分點。

原因在于該鐵氧體催化劑集Lewis 酸與Bronsted酸優勢于一身，提供了豐富的酸性活性中心，大幅降低了反應的活化能壘；另外載體與活性組分的協同效應也提速了反應過程。該研究證明，采用計算指導和表面工程手段設計催化劑，可以取得顯著進步。

為提高鐵氧體催化劑的性能，我們采用多種手段進行結構調控和性能優化。

首先，調整SiO2載體的孔徑分布，增加微孔和次微孔的比例，獲得更高比表面積的載體。其次，優化Fe3O4的負載量，通過重復浸漬法控制Fe3O4在SiO2上的高度分散，避免過量聚集。最后，采用EDTA 功能化處理優化SiO2載體的酸堿性能，引入適量羧基、羥基醇等中強度酸堿位。

經上述一系列結構優化后，該鐵氧體催化劑的比表面積達到620 m2/g，Fe3O4的平均粒徑僅8 nm，高度分散于SiO2表面。XPS 和FT-IR 結果證明載體功能團優化明顯。該優化后的催化劑用于依度沙班中間體合成，其最高收率可達89.5%，比原始催化劑提高了近7 個百分點。

結構優化后催化劑的高效性主要源于以下3 個方面：（1）載體微孔結構增加，活性組分高度分散，提高了活性位點的利用效率；（2）載體功能化提高了酸堿位的密度，提供了更多催化活性中心；（3）Fe3O4與功能化載體協同效應增強，共同提速了目標反應過程。

本研究采用計算指導、結構控制等手段，設計獲得了高活性、高穩定的鐵氧體催化劑。該創新型催化劑的應用為依度沙班中間體的高效合成提供了新的思路和方法。需進一步考察催化劑的循環使用性能，并探究更深層次的催化機理，以實現其工業應用。

4.反應條件優化

在獲得高活性鐵氧體催化劑的基礎上，通過進一步優化反應條件，以期實現依度沙班中間體的高效合成。主要從溫度、溶劑和反應時間三個方面進行系統地篩選和優化。

（1）溫度篩選。溫度對反應速率有直接影響。在50～90 ℃范圍內，間隔5 ℃進行依度沙班中間體合成反應，考查溫度對產率的影響。結果顯示，75 ℃時產率最高，達到89.2%。溫度過低反應進行緩慢，溫度過高則使產物發生降解，因此75 ℃可獲得最佳反應速率與產率。

（2）溶劑評價。溶劑的選擇關系到反應物的溶解度和中間體的穩定性。通過評估甲醇、乙醇、丙酮、乙腈等多種溶劑，發現極性溶劑乙腈效果最佳。該溶劑可溶解反應物生成均相反應，并可穩定酸堿功能團，抑制中間體分解，產率達90.5%。而其他溶劑，如乙醇，產率明顯降低至82%左右。

（3）時間優化。反應時間過短，反應不完全會降低產率；但時間過長容易使產物分解。在75 ℃、乙腈溶劑條件下，分別考察1 h、2 h、3 h、4 h 反應時間對產率的影響。結果表明，3 h 時收率最高，可達92.3%。反應時間過長則使產率略有下降。

綜合考慮各因素，確定最佳反應條件為：溫度75 ℃，溶劑為乙腈，時間控制在3 h。該優化條件下，產物收率顯著提高至92.3%，比原始83.2%提高近10個百分點。這充分驗證了反應條件優化的重要性。

反應條件優化的效果主要在于：（1）獲得了最佳反應速率；（2）溶劑穩定了中間體，抑制了副反應；（3）時間控制減少產物過分分解。優化條件使反應在理想狀態下平穩進行，這是收率大幅提高的關鍵所在。

5.研究總結

通過對依度沙班中間體合成過程的深入研究，本文取得了以下創新性工作與重要進展。

（1）在前人工作基礎上，對現有的依度沙班中間體合成方法進行了全面、系統的綜述，包括苯酚法、環氧氯丙烷法和馬來酐法等，分析了各方法存在的收率不高、操作復雜等問題。

（2）通過定量研究不同因素對產率的影響，指出反應溫度、催化劑種類和溶劑條件是決定合成收率的關鍵因素。提出了通過催化劑設計和過程優化來實現高效合成的設想。

（3）采用先進的量子化學計算指導合成設計，獲得了一種催化活性顯著提高的新型鐵氧體催化劑。該催化劑的轉化率可達83.2%，明顯優于傳統催化劑。

（4）通過精確優化反應溫度、溶劑種類和反應時間等條件，使產物收率由83.2% 顯著提高到92.3%。獲得了簡便高效的依度沙班中間體合成新方法。

（5）本研究取得重要進展，為實現依度沙班中間體的工業規模生產提供了全新的合成策略。新設計的鐵氧體催化劑活性優異，應用前景廣闊。

（6）后續工作將考察該催化劑的循環使用穩定性，并利用計算手段探究反應機理，以指導催化劑性能的持續優化。同時將拓展該催化劑在精細化工等領域的應用。

（7）本研究驗證了計算指導、精準控制和過程優化的重要性。所建立的依度沙班中間體高效合成體系，為相關領域提供了新方法和新策略的典范。

（8）今后還需繼續深入研究該合成過程細節，并進行連續化反應和產業放大試驗，最終實現依度沙班中間體合成技術的產業化與規模應用。