生物催化技術在化學制藥中的應用

＊劉霞 常華 伊慧敏

（國藥集團威奇達藥業有限公司 山西 037300）

化學制藥是指通過化學方法合成藥物的過程，是制藥工業的一個重要分支，其發展與整個醫藥行業的繁榮息息相關。當前，化學制藥領域在技術、市場和監管等方面都面臨著一系列挑戰和機遇。從技術角度看，化學制藥在藥物研發、合成和生產方面取得了顯著的進展。在市場方面，全球化和市場競爭加劇是當前化學制藥行業的主要特征。跨國制藥公司通過并購、合資和戰略合作等手段擴大市場份額，形成了全球性的研發和生產網絡。在監管方面，世界各國對藥品的監管標準不斷提高，藥品的研發、生產和上市面臨更加嚴格的監管審查。此外，制藥公司還需要應對不同國家和地區的法規要求，確保藥品在全球范圍內的合規性。化學制藥行業在科技、市場和監管等方面都處于不斷演變和創新的階段。隨著科技的不斷進步和全球醫藥需求的不斷增長，化學制藥有望繼續發揮重要作用，為人類健康提供更多、更好的藥物。

1.生物催化技術概述

生物催化技術是利用生物體內的酶或微生物進行化學反應的一種技術，這種技術利用生物體的天然催化系統，通過選擇性、高效和溫和的方式進行化學合成或分解，具有很多優勢。生物催化技術在有機合成、制藥、食品工業和環境保護等領域得到廣泛應用[1]。生物催化技術的核心是酶和微生物。酶是生物體內的蛋白質催化劑，能夠加速特定化學反應的進行。與傳統的化學催化相比，酶具有高效、高選擇性、對底物容忍度較強、操作條件溫和等優勢。微生物則是生物催化的宿主，其代謝途徑中的酶系統可以用于生產化合物。

在有機合成領域，生物催化技術廣泛應用于合成藥物、精細化學品和農藥等化合物的制備。通過選擇合適的酶，可以實現對手性化合物的高選擇性合成，提高反應產率和減少副產物的生成[2]。這對于制藥工業而言尤為重要，因為許多藥物的生物活性與其立體結構密切相關。

在制藥工業中，生物催化技術也常用于生產藥物的中間體和前體，降低了生產成本并提高了產物的純度。此外，生物催化還有助于減少廢棄物的生成，符合綠色合成的理念。食品工業中，生物催化技術被用于生產食品添加劑、香料和調味品等。通過酶的催化作用，可以實現對特定食品成分的合成，提高產品的品質和口感。在環境保護領域，生物催化技術可用于廢水處理和廢棄物降解。通過選擇性的酶系統，可以高效降解有機廢物，減輕對環境的污染。生物催化技術在化學合成領域展示了巨大的潛力，為實現綠色、高效和可持續的化學生產提供了一種可行的途徑[3]。隨著對酶的深入了解和生物技術的不斷發展，生物催化技術有望在未來得到更廣泛的應用。

2.生物催化技術的優勢及應用領域

（1）優勢。生物催化技術具有多方面的優勢，主要體現在以下幾個方面。①高選擇性：生物催化過程由酶或微生物催化，這些生物催化劑通常對特定底物有高度選擇性，可以在底物分子中特定的官能團上發揮催化作用[4]。相比于傳統的化學合成方法，生物催化技術可以實現對目標產物的高度選擇性合成，減少副產物的生成。②高效催化：酶作為生物催化的關鍵組件，具有高效的催化活性，由于酶在生物體內以天然方式發揮功能，其催化效率遠高于許多人工合成的催化劑，這使得生物催化技術在化學反應中能夠以相在較低的溫度和壓力下實現高效催化。③溫和反應條件：生物催化過程通常在較溫和的反應條件下進行，不需要高溫高壓，有利于保持底物的天然結構和提高產物的立體選擇性，這降低了對反應設備和條件的要求，有助于降低生產成本。④可再生性：生物催化劑具有天然的可再生性，可以在反應中循環使用，相對于一些化學催化劑，這降低了生產成本，并減少了廢棄物的生成，符合綠色合成的原則。⑤環境友好：生物催化技術通常采用水為反應介質，而不使用有機溶劑等有害物質，這有助于降低對環境的污染，并符合可持續發展的要求[5]。⑥適用于復雜合成：生物催化技術在合成生物活性分子、天然產物合成等方面展現了其特殊的優勢，對于需要在特定位置引入官能團或合成高度立體選擇性產物的復雜合成過程，生物催化技術可以提供更為可行的解決方案。⑦生物催化與其他技術的協同作用：生物催化技術可以與其他化學合成方法、生物技術和工程學等領域相結合，形成多層次、多方面的綜合合成策略，提高整體合成的效率和可控性[6]。

（2）應用領域。隨著近幾年生物催化技術水平發展及科學研究水平提高，發現在制藥領域中化學物質合成離不開微生物及酶的促進作用，微生物與酶作為催化劑被廣泛應用各大制藥廠、化工廠中，使得生物催化技術在合成技術中起著至關重要的作用；在制藥過程中可通過生物催化技術簡化合成過程，減少高壓氫化工序，在合成過程中減少了金屬催化劑投入；同時采用傳統工序制藥時需采用人工提純，不僅勞動作業強度大、提純效率低，且提純精度低，降低合成藥效；而采用生物催化技術后借助生物酶催化作用可減少人工提純環節，縮短了制藥合成周期，簡化了合成工序，同時采用微生物催化技術進行藥物合成成本費用低。

從當前國內外多數制藥企業生產工藝來看，現階段生物催化技術在制藥工程中起著至關重要的作用，隨著科技發展以及制藥領域不斷探索，生物酶在制藥行業中應用越來越廣泛，在整個制藥領域中生物催化是不可缺少的環節，但是現階段生物催化技術在制藥過程中還存在一些問題需進一步優化改進，如選擇的酶活性不穩定、酶適應性差易生成其他衍生品等，所以技術人員應不斷對生物催化領域探索研究，提高生物催化技術水平。

（3）生物催化技術發展現狀及發展趨勢。目前我國多數科研人員在生物催化技術中主要致力于分子機制、生物催化反應調控機制以及生物催化系統原理等方面研究。特別在生物制造、反應控制、生物催化劑調制等方面的研究取得了較大突破和成績；在生物催化劑研究方面如環氧水解酶、羰基還原酶等[7]，對其分子結構進行解析，并建立可視化模型，為基于分子機制的催化劑生產方法及具有高活性和寬底物譜的催化用酶提供了理論依據；有效解決了當前生化領域中生物酶種類少、活性低、生產能力小等技術難題。

生物催化技術將來的發展趨勢主要由兩方面：①根據酶蛋白分子結構，分析底物結合口袋構型以及分子進出通道對生物酶在催化過程中效果、靈活性等影響，重點研究手性生物催化劑如環氧水解酶、氧化還原酶等分子手性識別規律、底物分子識別機理、活性通道進出機制，并根據研究結果建立催化酶分子理論。②根據生物催化酶結構分子及生物催化機制，分別從酶的底物專一性擴展、活性通道空間位阻改善及立體選擇性調控等幾方面著手對生物催化酶功能進行強化以及結構設計，從而進一步提高酶蛋白分子的穩定性及實用性。

3.酶催化技術在化學制藥中的具體應用

（1）裂解酶在化學制藥中的應用。裂解酶在化學制藥中的應用主要體現在降解大分子生物物質、生產生物制劑以及藥物釋放控制等方面。在生物制劑的生產中，裂解酶被廣泛用于降解蛋白質和多糖類物質，例如重組蛋白和抗體。裂解酶能有效將表達的蛋白質或多糖分解為更小的片段，為后續的純化和分離提供便利，確保最終生物制劑的高純度和活性。裂解酶在藥物釋放控制方面發揮了關鍵作用[8]，通過調節裂解酶的活性，可以實現藥物的緩釋和持續釋放，從而提高藥物的療效和治療持續時間，這種控制釋放的策略對于某些藥物的治療效果至關重要，尤其是需要定期給藥或長效藥物的情況下，能夠有效提高患者的藥物依從性和治療效果。

（2）氧化酶在化學制藥中的應用。氧化酶主要參與氧化還原反應，常用于合成具有特定官能團的化合物。在化學制藥中，氧化酶廣泛用于合成藥物的中間體或前體，以及進行對手性分子的氧化反應，這些反應通常能夠在溫和的條件下進行，避免了對底物的不必要破壞，同時提高了反應的選擇性和產率[9]。

（3）還原酶在化學制藥中的應用。還原酶主要參與氫離子或電子的轉移反應，常用于還原合成藥物中的不飽和鍵或半醛基團。在化學制藥中，還原酶常被用于合成對手性分子的還原反應，特別是在合成手性藥物時具有重要作用，還原酶的高催化活性和對底物的高度選擇性，使其成為合成手性化合物的重要催化劑。

（4）轉移酶在化學制藥中的應用。轉移酶在合成藥物中起到了特異官能團引入的作用。通過選擇適當的轉移酶，可以實現對目標分子中特定官能團的引入，從而定向合成具有期望生物活性的藥物分子，這對于藥物的設計和合成過程至關重要，尤其是對于那些需要特定官能團的藥物[10]。轉移酶還被廣泛用于合成抗生素、激素類藥物等，通過其高度催化活性和底物選擇性，轉移酶能夠在合成過程中實現官能團的精確轉移，從而提高了合成過程的可控性和產率，這對于高效制備復雜結構的藥物分子具有重要意義。

（5）在生產阿伐他汀中應用。在生產阿伐他汀時6-氰-3 和5-二羧基乙酸叔丁酯是重要合成成分，而該成分美國制藥公司主要通過生物催化作用實現分子重組，并通過優化技術將各種酶分開，兩種酶應用于制藥中具有活性強、穩定性好、實用性強等優點；生物催化合成酶過程主要分為兩個步驟，首先通過兩種酶對氯酮進行氰化反應，在反應過程中酶催化作用具有選擇性，催化合成后形成氯乙醇；然后采用第二種酶對氯乙醇繼續催化反應，該步驟在催化過程中催化溫度應控制20～25 ℃，催化環境濕度適中，催化后的產物形成氰醇等。而采用傳統合成作用時，施工周期長，生產效率低，采用生物酶催化后能夠有效提高還原反應中的容積率，同時催化合成全過程在無菌及密封環境下進行，對環境污染影響小，合成后的殘留物可通過生物催化劑繼續催化分解[11]。

（6）在生產西他列汀游離堿中應用。西他列汀游離堿率先在美國和德國通過生物催化劑生產出來的，國外制藥公司通過生物催化作用合成R 構型選擇性轉氨酶和T 構型選擇性轉氨酶，且發現兩種酶分子結構與西他列汀游的分子結構相似度達42.7%；而R 構型選擇性轉氨酶具有一定活性且在實際生產中對甲基酮具有抑制功能；對此國外制藥公司通過對R 構型選擇性轉氨酶進行結構改造，改造時通入一種對催化劑加氫聯合催化作用產生西他列汀游成分，在催化合成過程中不會形成衍生產品，如S 構型西他列汀酮等，采用該方式生產西他列汀游成分時合成時間短、催化反應速度快，在生產過程中無需對高壓氫化以及金屬催化，同時催化合成時產生的衍生品少，減少了廢棄物產生。

4.結語

綜合而言，生物催化技術作為一種利用生物體內酶或微生物進行化學反應的技術，在有機合成、制藥、食品工業和環境保護等領域展現了顯著的優勢。其高選擇性、高效催化、溫和反應條件、對底物的容忍度強、可再生性、環境友好等特點，使其在復雜合成和綠色合成方面具備廣泛應用前景。特別是在制藥領域，生物催化技術通過裂解酶、氧化酶、還原酶和轉移酶等催化劑的應用，為藥物合成提供了高效、選擇性和可持續的解決方案[12]。隨著對酶的深入研究和生物技術的不斷發展，生物催化技術有望在未來更為廣泛地推動化學制藥和其他領域的可持續發展。