老年大動脈粥樣硬化型腦梗死患者采用NBP與LIPost C聯合治療的效果分析

李松 賀興友 賀電 汪波 詹彧 孫晶晶

浙江省人民醫院畢節醫院神經內科（貴州畢節 551700）

溶栓治療是腦梗死首選治療方法，但受時間窗限制，很多患者就診時已錯過溶栓最佳時機［1］。對于錯過溶栓治療時間窗的患者，主要通過抗血小板聚集、改善腦血管循環等藥物控制梗死病灶擴大，以減輕神經損傷［2］。但研究發現，腦梗死患者經常規治療后殘疾及病死風險仍高達50%，且存在近期復發風險，這可能與腦組織缺血不耐受、缺血-再灌注損傷及側支循環建立不良所致的神經損傷有關［3］。丁苯酞（butylphthalide， NBP）是一種神經保護藥物，可阻斷腦梗死所致腦損傷的多個病理環節，減少神經細胞凋亡，改善患者癥狀［4］。肢體缺血后適應（limb ischemic postconditioning，LIPost C）作為一種物理干預方式，可以通過給予遠隔器官或組織反復數次短暫的亞致死性的缺血-再灌注處理，誘導機體產生缺血耐受，減輕缺血及缺血-再灌注損傷，促進側支循環的建立［5-6］。NBP、LIPost C均在腦梗死治療中有應用。但將NBP 與LIPost C 聯合用于老年大動脈粥樣硬化型腦梗死患者中是否安全可行尚無定論。因此，本研究旨在分析NBP 聯合LIPost C 對老年大動脈粥樣硬化型腦梗死患者的治療效果，為臨床治療方案的優化提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為前瞻性隨機對照研究，納入2020 年10 月至2022 年10 月浙江省人民醫院畢節醫院收治的160 例大動脈粥樣硬化型腦梗死患者為研究對象，采用隨機數字表法分為NBP 組、LIPost C 組、NBP + 假LIPost C 組及NBP + LIPost C組，各40例。納入標準：（1）符合大動脈粥樣硬化型腦梗死診斷標準［7］，經顱腦CT 或MRI 確診；（2）年齡≥ 65歲且＜ 90歲；（3）首次發病，發病至入院時間＜ 48 h，發病部位為前循環；（4）入院時美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale， NIHSS）評分［8］＜ 21 分；（5）意識清晰，能積極配合臨床診治；（6）患者及（或）家屬知情同意并簽字。排除標準：（1）出血性腦卒中；（2）有短暫性腦缺血病史；（3）合并凝血功能障礙或感染性疾病；（4）存在嚴重肝腎功能不全或惡性腫瘤；（5）對研究藥物過敏或無法耐受研究所涉及的干預方法；（6）行急診溶栓或介入治療；（7）存在血栓性疾病或上肢存在嚴重的外傷、骨折、血管損傷等狀況。4 組一般資料比較差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可對比性。見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準［倫審號：（2020）6-1 號］。

表1 4 組患者一般資料對比Tab.1 Comparison of general data of four groups of patients

1.2 方法 所有患者入院后均參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［7］標準針對病因給予常規治療，包括保持呼吸道通暢，吸氧，控制血壓、血糖，降顱壓，糾正水、電解質紊亂等；同時口服阿司匹林腸溶片（安徽九華華源藥業有限公司，國藥準字H34021646，規格：0.3 g/片），150 ～ 300 mg/次，1 次/d；口服阿托伐他汀鈣片（樂普制藥科技有限公司，國藥準字H20163270，規格：20 mg/片），10 ～20 mg/次，1 次/d；并將30 mL 依達拉奉注射液（湖南一格制藥有限公司，國藥準字H20203113，規格：10 mL∶15 mg/瓶）與100 mL 氯化鈉注射液（江西長江藥業有限公司，國藥準字H36021272，規格：100 mL∶0.9 g/瓶）混合后靜脈滴注，2 次/d。治療期間遵醫囑調整用藥劑量。

1.2.1 NBP 組 在常規治療基礎上靜脈滴注NBP注射液（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20100041，規格：100 mL/瓶），100 mL/次，2次/d，間隔時間超過6 h，共治療1 個月。

1.2.2 LIPost C 組 在常規治療基礎上采用缺血預適應訓練儀（湖南拓高醫療科技有限公司，湘械注準20192090822，型號：TG-IPC-906）進行LIPost C 治療，患者取坐位，將訓練儀袖帶放置于一側上肢并壓迫肱動脈，充氣后保持壓力在180 ～200 mmHg，根據患者耐受度調整致缺血5 min，然后放氣再灌注5 min 為1 個循環，重復3 個循環；然后在另一上肢重復上述操作3 個循環，2 次/d，連續治療1 個月。

1.2.3 NBP+假LIPost C 組 在常規治療基礎上同時采用丁苯酞氯化鈉注射液聯合缺血預適應訓練儀（湖南拓高醫療科技有限公司，湘械注準20192090822，型號：TG-IPC-906）進行治療，丁苯酞氯化鈉注射液用法用量同NBP 組，缺血預適應訓練儀袖帶充氣后保持壓力在60 mmHg，其他操作均同LIPost C 組。連續治療1 個月。

1.2.4 NBP+LIPost C 組 在常規治療基礎上同時采用丁苯酞氯化鈉注射液及缺血預適應訓練儀進行治療，丁苯酞氯化鈉注射液用法用量同NBP組，缺血預適應訓練儀使用方法同LIPost C 組，連續治療1 個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 側支循環 分別于治療前、治療1 個月做檢查，采用美國GE 公司Light Speed 64 排容積CT掃描儀對患者進行顱腦多層螺旋CT 及三維螺旋CT 血管成像檢查，先進行平掃，掃描范圍為主動脈弓下緣至顱頂，自足側向頭側掃描；平掃結束后，經肘前靜脈注入造影劑碘海醇注射液［揚子江藥業集團有限公司，國藥準字H20000551，規格：75 mL：22.5 g（I）/瓶］，速率4 mL/s，總量70 ～ 80 mL，注射完畢后進行增強掃描，設置掃描參數：管電壓120 kV，管電流250 mAs，層厚0.8 mm，層距0.4 mm，螺距1.10。掃描結束后，應用Brilliance 工作站進行后處理，采用多層面重建、最大密度投影法、表面覆蓋法及容積再現法對頭頸部血管進行三維重建，由2 位以上有多年閱片經驗的神經放射科醫生分別閱片，并評估側枝循環建立情況，若結果不一致，經過共同商討后給出最終結果。

應用基于三維螺旋CT 血管成像的區域軟腦膜評分法（regional leptomeningeal score，rLMC）［9］評價側支循環建立情況，主要包括大腦前動脈供血區域、外側裂區、基底節區及Alberta 卒中項目早期CT 評分區域的M1--M6 區。除外側裂區，其余8 區各部位的側支血流與對側正常血流進行對比，評分標準如下：無側支血流供應計0 分；患側側支與正常側相比血流較少計1 分；患側側支與正常側相比血流幾乎相等，甚至多于對側計2 分；由于外側裂區是軟腦膜側支供應較多的區域，故評分較高，分別計0、2、4 分。rLMC 總分20 分，分數越高，表明側支循環建立越好。

1.3.2 神經功能 分別于治療前、治療1、7 d、1 個月采用NIHSS 評估，量表總分0 ～ 42 分，分數越低，表明神經功能損傷越輕。

1.3.3 肢體功能殘疾水平 分別于治療前、治療1、7 d、1 個月采用改良Rankin 量表（Modified Rankin Scale， MRS）［10］評估，量表總分0 ～ 6 分，分數越高，表明患者肢體功能殘疾程度越高，預后越差。

1.3.4 認知功能 分別于治療前、治療1、7 d、1 個月采用簡明精神狀態量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）［11］評估，量表共5 個維度，分別為注意力和計算力（5 分）、定向力（10 分）、回憶能力（3 分）、記憶力（3 分）、語言能力（9 分），總分0～30 分，分數越高，表明患者認知功能越好。

1.3.5 日常生活能力 分別于治療前、治療1、7 d、1 個月采用Barthel 指數［12］評估，量表共10 個條目，每個條目分別計0 ～ 10 分，總分0 ～ 100 分，分數越高，表明患者日常生活能力越強。

1.3.6 出血不良事件 記錄4 組患者治療期間腦出血（包括癥狀性及非癥狀性腦出血）、身體其他部位出血（如牙齦出血、血尿、皮下瘀斑）等出血不良事件發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0 軟件處理數據，計數資料用例（%）表示，用χ2檢驗，若期望值＜ 5，行Fisher 精確檢驗；以［M（P25，P75）］表示偏態分布計量資料，4 組間比較行Kruskal-WallisH檢驗，組間兩兩比較行Bonferroni 法檢驗，組間多個時點數據行廣義方程檢驗；以x±s表示符合正態分布計量資料，4 組間比較行單因素方差分析，組間兩兩比較行SNK-q法檢驗，組間多個時點數據行重復度量檢驗；檢驗水準α= 0.05。

2 結果

2.1 側支循環 4 組治療前rLMC 評分比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；4組治療1個月的rLMC評分均升高，且NBP + LIPost C 組顯著高于其他3 組（P＜ 0.05）。見表2。

表2 4 組側支循環評分對比Tab.2 Comparison of collateral circulation scores among four groups M（P25，P75），分

2.2 神經功能 4 組治療1、7 d、1 個月的NIHSS 評分較治療前下降（P＜ 0.05），且NBP+LIPost C 組治療7 d、1 個月的NIHSS 評分顯著低于其他3 組（P＜ 0.05）。見表3。

表3 4 組神經功能評分對比Tab.3 Comparison of neurological function scores among four groups M（P25，P75），分

2.3 肢體功能殘缺水平 4 組治療1、7 d、1 個月的MRS 評分較治療前下降（P＜ 0.05）；且NBP+LIPost C 組治療7 d、1 個月的MRS 評分顯著低于其他3 組（P＜ 0.05）。見表4。

表4 4 組肢體功能殘缺水平對比Tab.4 Comparison of limb functional disability levels among four groupsM（P25，P75），分

2.4 認知功能 4 組治療1、7 d、1 個月的MMSE 評分較治療前升高（P＜ 0.05），且NBP+LIPost C 組治療7 d、1 個月的MMSE 評分顯著高于其他3 組（P＜ 0.05）。見表5。

表5 4 組認知功能評分對比Tab.5 Comparison of cognitive function scores among four groups ±s，分

表5 4 組認知功能評分對比Tab.5 Comparison of cognitive function scores among four groups ±s，分

注：與同時點NBP組比較，aP ＜ 0.05；與同時點LIPost C組比較，bP ＜ 0.05；與同時點NBP+假LIPost C組比較，cP ＜ 0.05；與同組治療前比較，dP ＜ 0.05；與同組治療1 d比較，eP ＜ 0.05；與同組治療7 d比較，fP ＜ 0.05

組別NBP組LIPost C組NBP+假LIPost C組NBP+LIPost C組F組間/P值F時點/P值F組間與時點交互/P值例數40 40 40 40治療前13.23 ± 2.71 13.18 ± 2.63 13.05 ± 2.84 13.25 ± 2.69 12.800/＜ 0.001 234.039/＜ 0.001 2.418/0.011治療1 d 14.18 ± 2.57 14.13 ± 2.45 14.05 ± 2.61 14.90 ± 2.35治療7 d 16.20 ± 2.44de 16.50 ± 2.59de 16.43 ± 2.55de 18.15 ± 2.79abcde治療1個月19.30 ± 2.37def 19.45 ± 2.18def 19.30 ± 2.11def 22.30 ± 2.23abcdef

2.5 日常生活能力 4 組治療1 d、7 d、1 個月的Barthel 指數較治療前升高（P＜ 0.05），且NBP+LIPost C 組治療7 d、1 個月的Barthel 指數顯著高于其他3 組（P＜ 0.05）。見表6。

表6 4 組日常生活能力評分對比Tab.6 Comparison of daily living ability scores of four groups ±s，分

表6 4 組日常生活能力評分對比Tab.6 Comparison of daily living ability scores of four groups ±s，分

注：與同時點NBP組比較，aP ＜ 0.05；與同時點LIPost C組比較，bP ＜ 0.05；與同時點NBP+假LIPost C組比較，cP ＜ 0.05；與同組治療前比較，dP ＜ 0.05；與同組治療1 d比較，eP ＜ 0.05；與同組治療7 d比較，fP ＜ 0.05

組別NBP組LIPost C組NBP+假LIPost C組NBP+LIPost C組F組間/P值F時點/P值F組間與時點交互/P值例數40 40 40 40治療前58.25 ± 4.15 58.75 ± 4.43 58.50 ± 4.33 58.63 ± 4.29 12.883/＜ 0.001 252.582/＜ 0.001 2.597/0.007治療1 d 60.23 ± 4.20 60.80 ± 4.36 60.08 ± 4.21 61.30 ± 4.40治療7 d 65.25 ± 5.01de 65.75 ± 5.12de 65.00 ± 5.09de 68.80 ± 4.83abcde治療1個月70.28 ± 5.08def 69.73 ± 5.26def 69.70 ± 5.28def 75.40 ± 5.36abcdef

2.6 出血不良事件 治療期間，NBP 組2 例出現出血不良事件（1 例癥狀性腦出血、1 例牙齦出血），發生率為5.00%；LIPost C 組3 例出現出血不良事件（2 例皮下瘀斑、1 例非癥狀性腦出血），發生率為7.50%；NBP+假LIPost C 組2 例出現出血不良事件（1例皮下瘀斑、1例牙齦出血），發生率為5.00%；NBP+LIPost C 組1 例出現出血不良事件（1 例非癥狀性腦出血），發生率為2.50%，4 組出血不良事件發生率對比，差異無統計學意義（χ2= 1.174，P= 0.955）。

3 討論

目前，臨床尚無治療腦梗死的特效藥，對于超出溶栓時間窗或存在溶栓禁忌證者，僅可使用改善腦血管微循環、降顱壓、腦保護等對癥支持治療藥物，雖有一定療效，但存在較大的個體化差異，部分患者疾病無法在短期內得到有效控制，腦細胞凋亡程度仍較高，偏癱、認知障礙等后遺癥較重，對其家庭生活造成較大影響［13-14］。因此，在現有治療手段基礎上探索更加有效的治療方法十分必要。

目前，較多研究已明確指出，腦梗死發生與發展過程中大腦會被分為缺血區與半暗帶區，若血流灌注及時恢復，半暗帶區的神經細胞電活動會逐漸恢復正常，神經功能也會隨之恢復正常，患者致殘及病死風險會顯著降低［15-16］。本研究結果顯示，老年大動脈粥樣硬化型腦梗死患者采用NBP聯合LIPost C 治療后側支循環評分明顯升高，且NBP聯合LIPost C組評分較二者單獨使用組及NBP聯合假LIPost C 組高，證實上述猜測，提示NBP 聯合LIPost C 治療老年大動脈粥樣硬化型腦梗死更有利于腦組織側支循環的建立。分析原因在于，NBP 是芹菜油中的化學成分之一，可對腦梗死后花生四烯酸的釋放產生抑制，阻礙大腦皮層細胞血栓素A2 的生成，并促進前列環素的合成，升高前列環素/血栓素A2 比值，最終達到抑制血小板聚集，解除微血管痙攣，改善腦組織微循環，促進側支循環建立的作用［17］。另外，NBP 可減輕機體氧化應激損傷，并保護線粒體功能，抑制神經細胞及血管內皮細胞壞死與凋亡，還能通過上調HIF-1α 的表達促進內皮細胞對血管內皮生長因子的分泌，促進新生血管形成，從而改善側支循環，增加缺血區域供血量。邢金梅等［18］將丁苯酞注射液用于急性腦梗死患者的輔助治療中，結果發現患者側支循環建立率從39.02%（16/41）提高至61.90%（26/42），可見NBP 注射液對腦梗死患者側支循環建立具體一定效果，但仍有改善空間。

LIPost C 作為一種非藥物的物理治療措施，可通過特定儀器對雙側上肢數次短暫的、亞致死性的壓迫-缺血、放松-再灌注處理誘導腦梗死患者內源性腦保護作用，參與血管收縮及細胞生存的休眠基因蛋白合成，從而增加新生血管數量，減輕血管痙攣，促進半暗帶區側支循環的建立，改善腦組織血液微循環［19］。將NBP與LIPost C聯合用于老年大動脈粥樣硬化型腦梗死患者治療中，或許可通過藥物及物理治療的協同作用達到促進側支循環建立的目的。趙婷等［20］研究也證實，將LIPost C用于接受NBP、阿司匹林腸溶片等常規治療的急性腦梗死的輔助治療中能改善患者血管內皮功能。而血管內皮功能的改變有利于促進機體側支循環的建立，本研究結果也與上述研究結果相似。但趙婷等［20］研究僅對患者干預14 d，觀察時間較短，且未對側支循環建立情況進行直接觀察，而本研究將患者干預時間延長至1 個月，并通過rLMC評分法直接評估患者側支循環建立情況，更加直觀且準確。

另外，有報道［21］稱，大腦作為人體對缺血缺氧極度敏感的器官，在缺血再灌注過程中極易產生損傷，影響神經功能恢復及患者肢體功能、認知功能及日常生活能力的改善。本研究結果顯示，將NBP 與LIPost C 用于老年大動脈粥樣硬化型腦梗死治療中，患者MMSE 評分及Barthel 指數均呈上升趨勢，NIHSS 評分、MRS 評分呈下降趨勢，且聯合組患者上述指標改善程度較二者單獨使用組及NBP 聯合假LIPost C 組高，提示NBP 聯合LIPost C對老年大動脈粥樣硬化型腦梗死患者神經功能、肢體功能、認知功能及日常生活能力改善更明顯。分析原因在于，NBP 可減少腦梗死患者體內p38-有絲分裂原激活蛋白激酶的陽性表達，減少其誘導的細胞凋亡；并能降低一氧化氮合酶的活性，減少一氧化氮的生成與釋放量，從而縮小梗死面積，減輕神經組織損傷程度，改善機體神經功能，促進神經功能對運動、認知的調節作用，進而減輕患者肢體功能殘缺及認知障礙程度，促使其盡快恢復到日常生活中［22］。此外，NBP 還能降低腦低灌注皮層及海馬中超氧化物歧化酶及丙二醛的含量，減輕缺血再灌注過程中腦組織氧化應激性損傷程度，從而達到保護患者神經功能，減輕肢體、認知障礙程度，提高其日常生活能力的目的［23］。LIPost C 通過對腦梗死患者腦組織的遠隔器官雙上肢不斷的加壓、減壓過程給予上肢數次短暫的缺血-再灌注，可激活Nrf2/ARE 信號通路，活化梗死組織細胞內抗氧化體系，降低腦組織對缺血缺氧的敏感程度，使其在缺血再灌注過程中受到的氧化應激損傷程度減輕，發揮良好的神經保護作用，促進肢體運動及認知功能改善，提高日常生活能力［24］。二者聯合用于老年大動脈粥樣硬化型腦梗死患者治療中可在縮小梗死面積的同時增加腦組織對缺血再灌注過程的適應性，減輕腦組織氧化應激損傷程度，可能對促進患者神經功能改善及肢體運動、認知功能、日常生活能力的改善具有更明顯的作用。

出血不良事件發生情況是評估腦梗死患者治療方案安全性的重要指標，也是影響腦梗死患者治療效果及預后改善的重要因素之一［25］。本研究發現，4 組治療期間不良事件發生率無明顯差異，提示NBP 聯合LIPost C 用于老年大動脈粥樣硬化型腦梗死患者治療中具有較高的安全性。分析原因可能為，NBP 可減少腦梗死患者體內咬合蛋白的破壞，降低血腦屏障通透性，減少梗死部位再灌注血液的滲出，進而降低腦出血、其他部位出血等不良事件發生風險。而LIPost C 屬于一種非藥物的物理治療措施，在增加腦組織對缺血缺氧適應性的同時不會對機體產生較強的刺激，因此其與NBP 聯合用于老年大動脈粥樣硬化型腦梗死患者治療中不會增加出血性不良事件發生風險，安全性較高。

綜上所述，NBP 聯合LIPost C 能有效促進老年大動脈粥樣硬化型腦梗死患者側支循環建立及神經功能恢復，并能提高其運動功能、日常生活能力及認知功能，且安全性較高。但是，本研究樣本量不大，隨訪時間短，相關結論有待進一步研究證實。

【Author contributions】LI Song performed the experiments and wrote the article. ZHAN Yu and SUN Jingjing performed the experiments.HE Dian and WANG Bo revised the article. HE Xingyou designed the study and reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.