光動力療法治療宮頸病變的臨床應用

朱園園，管東東，史文燕，陳迎港

1.濱州醫學院附屬醫院婦產科，山東濱州 256600；2.濱州醫學院附屬醫院婦科，山東濱州 256600

宮頸癌（Cervical Cancer, CC）是全世界女性第四常見的癌癥，也居于女性癌癥病死率第四位[1]。在中國，宮頸癌的發病率和病死率呈顯著上升趨勢，尤其是年輕女性[2]。宮頸癌多由于人乳頭瘤病毒（Human Papilloma Virus, HPV）持續感染引起，由HPV感染發展至宮頸癌是一個緩慢過程，長達幾十年[3]。因此做好宮頸癌的篩查工作及宮頸病變的治療至關重要。目前，臨床上有效治療宮頸病變的方法有子宮頸環形電切術（Loop Electrosurgical Excision Procedure, LEEP）、宮頸冷刀錐切術（Cold-knife Conization, CKC）、冷凍治療、激光治療等[4]。但是，這些療法也存在一定的復發率及組織結構破壞性。而且隨著宮頸病變患者人群的年輕化，人們在追求療效的同時還期望組織結構完整性及保護生育力。光動力療法（Photodynamic Therapy, PDT）作為一種微創技術，不僅治療效果好，同時因為其安全性高、創傷小、可重復治療等優點，已廣泛應用于實體腫瘤、癌前病變、皮膚黏膜病變等疾病[5]。近些年，PDT也憑借其有效性及安全性應用于婦科疾病的治療。現對國內外PDT治療HPV感染及宮頸病變的臨床研究進行綜述。

1 光動力療法

1.1 PDT原理及作用機制

PDT利用特定光敏劑（Photosensitizer, PS）選擇性濃集于生長異常、增生活躍的組織，在光及氧的參與下生成活性氧，引起靶組織細胞壞死或凋亡[6]。目前研究表明，PDT作用機制：①對腫瘤細胞具有致死作用；②影響腫瘤血管必需營養物質的供給；③誘導機體免疫系統對腫瘤細胞進行反應[7]。

1.2 光敏劑、光源、氧氣

經過技術的改革，用于PDT的光敏劑已發展到第3代。血卟啉的衍生物是第一代PS，因其半衰期長、穿透組織能力差等缺點，在臨床應用受到限制[8]。第二代PS在長波吸收、組織選擇性等方面都有所提高。其中，婦科最常用的光敏劑是氨基酮戊酸（Aminolevulinic Acid, ALA）[9]。第三代PS是第二代PS經過生物偶聯物修飾的物質[7]，目前還處于實驗室研究階段。

多種光源可以應用于PDT，例如紫外光、紅光和近紅外光[10]。最常用的是具有630 nm吸收峰的紅光，因為其組織滲透性強[11]。由于宮頸是處于腔道中，不同于皮膚處的病變，所以PDT治療宮頸病變對于光源有一定的要求。光動力治療研究中心指出，用于腔道的特制的發光二極管、帶有光纖的半導體、氦氖適用于治療腔道內病變[12]。

同時，病變組織中的氧也是PDT發揮作用的關鍵。腫瘤部位血管的不完整以及PDT作用進一步耗氧后均導致供氧不足，PDT的殺傷效果則受到限制[13]。因此，提高乏氧病變處氧供無疑是PDT發揮作用的關鍵點。

2 光動力療法對HPV感染及宮頸病變的治療情況

2.1 HPV感染

HPV是一種無包膜的環狀雙鏈DNA病毒。其有兩種類型：低危型HPV與高危型HPV。最常見的性傳播疾病是HPV。年輕女性群體中，HPV最高患病率為25%～35%[14]。而臨床上無特效藥治療宮頸HPV感染，目前常用的藥物有免疫增強劑、抗代謝藥物、新型生物制劑等，主要通過HPV轉陰率來評估藥效[15]。PDT是一種非手術方法，國內外均有研究表明，其對于高危型HPV感染的治療具有較高的緩解率。在Fu Y等[16]的前瞻性研究中，39例患者采用氨基酮戊酸光動力（Aminolevulinic Acidphotodynamic Therapy, ALA-PDT）治療，每兩周1次，共3次；37例患者不做任何治療。在治療后3、9個月隨訪中，治療組高危型HPV緩解率及液基細胞學異常結果的轉化率均高于對照組（P＜0.05）。國內向耘等[17]采用ALA-PDT治療高危型HPV的隨機對照研究中也得到了相似的結論。此外，研究發現ALA-PDT通過調節HeLa細胞的Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT通路，通過自噬和凋亡有效降低HPV病毒載量[18]。研究認為高危型HPV的病毒載量越高，宮頸高級別病變的可能性更高。這提示PDT不僅可提高HPV轉陰率，還可能降低病毒載量，以緩解甚至逆轉宮頸病變。

2.2 子宮頸上皮內病變

子宮頸上皮內病變分為兩類，即低級別鱗狀上皮內病變、高級別鱗狀上皮內病變。目前臨床治療子宮頸上皮內病變的方法有LEEP、CKC等。與以上破壞性治療方式相比，PDT不僅能選擇性地有效靶向治療宮頸病變，而且幾乎沒有瘢痕風險，不會對有生育期望的患者有風險。

多項臨床研究肯定了PDT治療子宮頸上皮內瘤變的效果。一項Meta分析表明PDT顯著提高了宮頸鱗狀上皮內瘤變（Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN）患者的完全緩解率[19]。Inada MN等[20]的研究中顯示，2年后隨訪顯示75%的CIN 1患者對PDT治療有效，而90%的CIN 2/3患者治愈。Ma L等[21]的一項單中心、前瞻性隊列研究中，研究表明ALAPDT療法對CIN 2具有確切療效。在Hillemanns P等[22]的雙盲、隨機、劑量臨床研究中發現，劑量為5%的氨基乙酰丙酸光動力療法（Hexaminolevulinatephotodynamic Therapy, HAL-PDT）對CIN 2患者具有療效，在治療后6個月隨訪中該組緩解率為95%，顯著高于慰劑組（P＜0.05）。這提示PDT可作為治療CIN的安全且有效的方法，但對于光敏劑及其劑量的選擇需要更多臨床研究的支持。Mazdziarz A[9]為評估PDT對年輕女性生育的影響，納入CIN I、CINⅢ各2例患者，其在PDT治療后均產下健康足月嬰兒。Choi MC等[23]進行了相似的臨床研究，表示PDT對于保持生育能力的宮頸CIN年輕女性患者是有效的治療方案。此外，Kim M等[24]對子宮頸錐切術后切緣陽性的CIN 3患者行PDT治療進行研究，研究共納入34例切緣陽性患者，PDT治療后1年完全緩解率為97.1%。對于子宮頸錐切術后切緣陽性的患者行PDT治療可能是一種有效的治療方法。

2.3 宮頸癌

目前，PDT已經在食管癌、肺癌等腫瘤治療中取得一定的進展，有臨床研究支持PDT還具有作為宮頸癌等其他腫瘤治療的潛力[10,25]。在Ahn TG等[26]開發一種同步化學光動力療法，用于治療IB1和IB2期子宮頸癌。研究的3名患者均成功分娩，并至隨訪結束時無復發。Choi MC等[27]開展了一項利用PDT與宮頸錐切術結合治療早期宮頸癌年輕患者的研究。受孕的10例婦女中分娩8例，同時觀察到沒有腫瘤相關死亡或PDT相關的嚴重不良反應。這提示PDT在早期子宮頸癌且有生育需求的患者的治療中有一定的價值，需要更多的臨床研究來驗證其療效。

3 光動力療法的優勢

PDT是一種無創操作，其產生的不良反應比較少，比如陰道分泌物增多、燒灼感等，往往不需要干預[14,17]。光動力具有很高的組織修復能力。Inada MN等[20]的研究顯示患者經PDT治療2年9個月之后宮頸是完整的。而且，PDT可以重復治療而沒有耐藥性，這可能是因為DNA不是靶向的，因此沒有治療誘發突變或選擇的機會[9]。最后，PDT在門診進行實施，同時也不需要麻醉，由此節約時間及避免麻醉不良反應。

綜上所述，相對于治療宮頸病變的傳統方法，PDT具有有效、組織選擇性高、可重復治療、不易耐藥、不良事件風險低等優勢，可作為治療女性宮頸病變的有效手段。同時，對于子宮頸錐切術后切緣陽性、早期宮頸癌及有生育需求的女性，PDT也是一種有前景的治療方法。