脂肪酸低共熔溶劑對姜黃素的溶解作用

摘要：制備了辛酸（C8）分別與癸酸（C10）、月桂酸（C12）及肉豆蔻酸（C14）形成的 C8-C10、 C8-C12、C8-C14 3 種脂肪酸低共熔溶劑（DES）。C8-C10、C8-C12、C8-C14 對姜黃素的溶解 度分別為 1.11、1.24、1.44 mmol/L，比姜黃素在水中的溶解度分別提高了約 29、32、38 倍。 通過 Gaussian 模擬計算，得到姜黃素與 C8、C10、C12、C14 形成的分子締合物的吉布斯自由 能分別為?48.49、?64.27、?91.26、?120.59 kJ/mol。姜黃素與烷基鏈最長的 C14 形成“三明 治”型分子締合物，具有最強的氫鍵和疏水締合作用，使姜黃素在 C8-C14 脂肪酸 DES 中表現 出最高的溶解度和最強的紫外吸收及熒光發射強度。姜黃素在 C8-C10、C8-C12、C8-C14 3 種 脂肪酸 DES 中均具有顯著提高的穩定性和 1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基清除能力。

關鍵詞：低共熔溶劑（DES）；姜黃素；溶解；氫鍵；疏水作用

中圖分類號：O645.16

文獻標志碼：A

低共熔溶劑（Deep Eutectic Solvent， DES）是由兩 種或兩種以上組分通過氫鍵結合而形成的低熔點混 合物。自 Abbott 等[1] 于 2003 年首次報道 DES 以來， 許多物質包括氯化膽堿、葡萄糖、氨基酸、脂肪酸等 被發現能夠形成 DES。作為一種新型綠色溶劑 ， DES 具有成本低廉、制備簡單、生物安全性高、組成 與性質易于調控等優點，被廣泛應用于天然產物提 取[2]、生物質轉化[3] 等領域。

姜黃素是一種從姜黃根莖中提取分離出來的多 酚類天然活性物。研究表明姜黃素具有很高的醫用 價值，如抗氧化[4]、抗腫瘤[5] 等藥理作用。但是，姜黃 素在水中的溶解度很低、穩定性很差，這嚴重限制了 姜黃素的實際應用效果。使用表面活性劑膠束、囊 泡、脂質體以及蛋白質顆粒等包載系統可以有效改 善姜黃素的上述問題[6-7]。但是，這些包載系統還存 在成分安全性低 、制備工藝復雜等缺點。最近 ， DES 被用于姜黃素的提取和溶解。Jeliński 等[8] 制備 了氯化膽堿為氫鍵受體與甘油、果糖等氫鍵供體所 形成的 DES，并考察了 DES 對姜黃素的溶解性能。

相比于姜黃素在水中的低溶解性，這些 DES 對姜黃 素具有顯著增強的溶解能力。李佳[9] 使用 12 種 DES 提取姜黃素，發現 DES 的種類、組分物質的量 之比、含水量等條件均可對姜黃素的提取產生影 響。 Shekaari 等[10] 進一步研究了水分對氯化膽堿類 DES 溶解姜黃素的影響，他們通過實驗和活度系數 模型發現含水量的增加不利于 DES 對姜黃素的溶 解。目前報道的研究主要采用低熔點的氯化膽堿類 DES。然而，在與水接觸時，由于親水性銨鹽的氯化 膽堿類 DES 的化學性質不穩定，容易發生分解，使得 人們開始關注和研究疏水性 DES 的制備和應用[11]。

脂肪酸是一類天然羧酸化合物，廣泛存在于動 物脂肪、植物堅果及種子內。脂肪酸可以與氯化膽 堿、醇類等物質共同形成 DES。烷基鏈長度不同的 脂肪酸也能夠通過氫鍵作用形 成 DES。脂肪 酸 DES 已被用于相變材料制備、金屬離子萃取[12] 等方 面。脂肪酸帶有長烷基鏈，從而使脂肪酸類 DES 的 熔點較高，通常需要較高的制備溫度。因此，目前鮮 見脂肪酸類 DES 用于姜黃素的提取和溶解。已有研究表明[13] ，將烷基鏈長度不同的脂肪酸混合，通過調 節脂肪酸分子之間的相互作用，能夠進一步降低脂 肪酸類 DES 的熔點。本文研究烷基鏈長度不同的脂 肪酸形成的 DES 對姜黃素的溶解作用。將辛酸（C8） 分別與癸酸（C10）、月桂酸（C12）和肉豆蔻酸（C14） 混合 ，采用加熱-冷卻方法[14] 制備了 C8-C10、 C8- C12 和 C8-C14 3 種脂肪酸 DES，測定了 3 種脂肪酸 DES 對姜黃素的溶解度，使用 Gaussian 軟件模擬計 算了姜黃素與不同脂肪酸的分子締合作用，并考察 了姜黃素在 3 種脂肪酸 DES 中的紫外和熒光性質、 穩定性和 1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基清 除性能。

1""" 實驗部分

1.1 試劑和原料

姜黃素（Curcumin）：純度gt;70%，阿拉丁生化科技 股份有限公司；C8：純度gt;98%，上海泰坦科技股份有 限公司；C10：純度gt;98%，上海泰坦科技股份有限公 司 ；C12：純度≥99%，國藥集團化學試劑有限公司； C14：純度≥99%，Sigma-Aldrich 試劑有限公司；DPPH： 純度 98%，北京百靈威科技有限公司。實驗用水為 超純水。圖 1 所示為姜黃素和 4 種脂肪酸的分子結 構式。

1.2 脂肪酸 DES 的制備及相變溫度測定

按照一定的物質的量之比將 C8 分別與 C10、 C12、C14 混合，在 60 ℃ 下恒溫攪拌 1 h，然后將脂肪 酸混合物置于烘箱中，于 60 ℃ 繼續干燥 2 h。通過 精細梯度升溫和降溫處理，觀察脂肪酸混合物的相 態變化，記錄樣品的熔點和凝固點。使用差示掃描 量熱儀（DSC，德國 Netzsch 公司 TA200F3）測定脂肪 酸混合物的相變溫度，測試氣體氛圍為 N2，溫度范圍 為?10～80 ℃，升溫和降溫速率均為 5 ℃/min。 在 C8-C10、C8-C12、C8-C14 3 種脂肪酸混合物 中，選擇 C8 與 C10、C12、C14 物質的量之比分別為 2∶1、5∶1 和 6∶1（此時混合物熔點最低）制備 C8- C10、C8-C12 和 C8-C14 脂肪酸 DES，用于姜黃素的 溶解作用研究。

1.3 姜黃素在脂肪酸 DES 中的溶解度測定

在室溫下，將過量的姜黃素加入到脂肪酸 DES 中 ，攪拌 1 h 并靜置 24 h。離心分離后 ，取脂肪酸 DES 的上層清液。同時，配制一系列不同姜黃素濃 度的乙醇溶液，通過測定姜黃素的紫外吸收光譜確 定姜黃素吸光度-濃度標準曲線。定量移取脂肪酸 DES 的上層清液并溶解于乙醇中，然后測定姜黃素 的吸光度。最后，根據姜黃素吸光度-濃度標準曲線 計算姜黃素在脂肪酸 DES 中的溶解度。

1.4 姜黃素與脂肪酸的分子締合作用模擬計算

利用 Sobtop 軟件[15] 與 Multiwfn 軟件[16] 構建姜 黃素（簡寫為 Cur）、C8、C10、C12 和 C14 的分子結 構，然后使用 Gromacs 模擬退火算法對 Cur-C8、Cur[1]C10、Cur-C12 和 Cur-C14 分子締合物進行構象統計， 并使用 Molclus 程序[17] 計算分子締合物的能量。選 擇能量最低的分子締合物構象，使用 Gaussian 軟件 進行構象優化并計算分子締合物的吉布斯自由能。

最 后 ， 使 用 Multiwfn 和 Visual" Molecular" Dynamics （VMD）軟件繪制分子締合物的 Core-Pauling-Koltum （CPK）模型。

1.5 姜黃素在脂肪酸 DES 中的紫外吸收光譜和熒 光發射光譜測定

在 298 K 下，使用紫外吸收光譜儀（日本島津公 司 Shimadzu UV-1800 型）測定 10 μmol/L 姜黃素在水 及 C8-C10、C8-C12 和 C8-C14 脂肪酸 DES 中的紫外 吸收光譜。 在 298" K 下 ，使用熒光光譜儀 （ 英 國 Edinburgh Instruments FLS920 型）測定姜黃素樣品的 熒光發射光譜 ，激發波長為 424" nm，掃描范圍為 430～600 nm。在姜黃素的紫外吸收光譜和熒光發射 光譜測定中，均取 3 次測定的實驗平均值。

1.6 姜黃素在脂肪酸 DES 中的穩定性測定

在 298 K 下，使用 Shimadzu UV-1800 紫外吸收 光譜儀測定姜黃素樣品在 0 和 3 h 時的紫外吸光度，考察姜黃素在不同脂肪酸 DES 中的穩定性。

1.7 姜黃素在脂肪酸 DES 中的 DPPH 自由基清除 能力測定

在 298 K 下，將姜黃素樣品與 DPPH 的乙醇溶 液在棕色瓶中混合，使用 Shimadzu UV-1800 紫外吸 收光譜儀測定 0 和 3 h 時樣品在 517 nm 處的紫外吸 光度。

DPPH 自由基清除率（RDPPH）根據式（1）計算：

式中：Asample 為姜黃素樣品與 DPPH 乙醇溶液混合物 的紫外吸光度；Ablank 為姜黃素樣品與無水乙醇混合 物的紫外吸光度；Acontrol 為水與 DPPH 乙醇溶液混合 物的紫外吸光度。

2""" 結果與討論

2.1 脂肪酸 DES 的制備

按照組分物質的量之比，采用加熱-冷卻[17]方法 配制 C8-C10、C8-C12 和 C8-C14 脂肪酸混合物。對 脂肪酸混合物進行精細梯度升溫/降溫處理，通過觀 察樣品的液固相變，獲得脂肪酸混合物的熔點和凝 固點。同時，使用 DSC 測定脂肪酸混合物的相變溫 度。圖 2 所示為 C8-C12混合物的 DSC 升溫和降溫 曲線。可以看到，C8-C12混合物的熔點和凝固點分 別為 8.45 ℃ 和?2.87 ℃。在 DSC 測定時的冷卻過程 中，由于過冷或晶核形成等因素，樣品會在比熔化溫 度更低的溫度下凝固[18] ，因此，由 DSC 方法獲得的樣 品凝固點明顯低于熔點。由于對樣品溫度的恒溫控 制，采用精細梯度升溫/降溫方法測定的脂肪酸混合 物的熔點和凝固點比較接近。同時，由 DSC實驗得 到的脂肪酸混合物的熔點與采用精細梯度升溫/降溫 方法得到的結果也比較接近。

圖 3 所示為 C8-C10、C8-C12、C8-C14 3 種脂肪 酸混合物的熔點隨 C8 摩爾分數（xC8）的變化曲線。 單 獨 C8、 C10、 C12 和 C14 的熔點分別 為 16、 31、 44、52 ℃，可以看出，當 C8 分別與 C10、C12、C14 混 合時，熔點均呈現減小的趨勢。C8-C10、C8-C12 和 C8-C14 3 種混合物分別在 C8 與 C10、C12、C14 物質 的量之比為 2∶1、5∶1 和 6∶1 處出現最低熔點，即 形成 3 種脂肪酸 DES。Florindo 等[19] 發現解離常數 （pKa）的不同會使烷基鏈較長的脂肪酸充當氫鍵供 體，而烷基鏈較短的脂肪酸充當氫鍵受體。黃雪[20] 曾使用紅外光譜技術證明脂肪酸分子羧基中的羰基 氧與另一個脂肪酸分子中的羧基氫以氫鍵相連的方 式形成脂肪酸締合物。在 C8 與 C10、C12、C14 這 3 種脂肪酸形成的 DES 中，不同烷基鏈長度的脂肪 酸之間的氫鍵作用能夠中斷相同脂肪酸分子之間的 締合作用。因此，3 種脂肪酸 DES具有最低熔點，均 低于單獨脂肪酸的熔點。

將 C8、C10、C12 和 C14 的熔點及熔化熱數據 代入施羅德方程[21] ，可以得到脂肪酸混合物的熔點- 摩爾分數關系式，如式（2）～式（5）所示。

式中：Tm 為脂肪酸混合物的熔點，xC8、xC10 、xC12 和 xC14 分別為 C8、C10、C12 和 C14 的摩爾分數。將式 （2）分別與式（3）～式（5）相結合，可以計算 C8-C10、 C8-C12 和 C8-C14 脂肪酸 DES 的熔點和組成，結果 如表 1 所示，可見，3 種脂肪酸 DES 的熔點和組成的 計算值與實驗結果十分吻合。這些結果說明，通過 混合不同烷基鏈長度的脂肪酸并改變混合物組成能夠調節脂肪酸 DES 的熔點。

2.2 姜黃素在脂肪酸 DES 中的溶解度

姜黃素在水中的溶解度為 3.74×10?2 mmol/L，根 據 姜 黃 素 吸 光 度 -濃 度 標 準 曲 線 （ 方 程 為y = 115.845 24x?0.095 61 ，其中，x 表示吸光度，y 表示濃 度。相關系數 R 2=0.998 81），代入測得的各脂肪酸 DES 的吸光度數據 ，即可以計算出姜黃素在 C8- C10、C8-C12 和 C8-C14 3 種脂肪酸 DES中的溶解度 分別為 1.11、1.24、1.44 mmol/L。與水相比，C8-C10、 C8-C12、C8-C14 脂肪酸 DES 能夠使姜黃素的溶解度 分別提高約 29、32 和 38 倍。

姜黃素分子中含有苯環、雙鍵等疏水性基團，不 易與水分子發生作用，因此姜黃素在水中的溶解度 很低。當姜黃素溶解于氯化膽堿 類 DES 中時 ， Jeliński 等[8] 發現姜黃素溶解的主要驅動力是姜黃素 與 DES 組分之間的氫鍵作用，同時也歸因于 DES 組 分間的氫鍵網格結構。與表面活性劑對姜黃素的增 溶作用類似，脂肪酸分子中的羧基能夠與姜黃素分 子中的羥基形成氫鍵，同時脂肪酸分子中的烷基鏈 能夠與姜黃素分子中的苯環、雙鍵等疏水性基團產 生疏水作用。因此，不同于其他類型的 DES，氫鍵和 疏水作用均會有助于姜黃素在脂肪酸 DES 中的 溶解。

2.3 姜黃素與脂肪酸的分子締合作用模擬計算

當姜黃素加入到脂肪酸 DES 中時，姜黃素分子 與脂肪酸分子之間存在氫鍵、疏水等弱相互作用，同 時會伴隨著分子構象的變化。使用 Gaussian 軟件對 姜黃素與 C8、C10、C12 和 C14 形成的分子締合物的 構象進行了優化。如圖 4 所示，姜黃素通常采用半展 開的分子形態，其酚羥基能夠與脂肪酸的羧基產生 氫鍵作用，這會使姜黃素分子的兩個苯環彼此遠離， 從而減弱姜黃素分子自身的締合作用[22]。然而，脂肪 酸的烷基鏈長度不同，姜黃素與脂肪酸所形成的分 """ 子締合物呈現不同的構象。在 Cur-C8 分子締合物 中，C8 分子締合于姜黃素分子的外側，二者為并排結構。Cur-C10 分子締合物呈現半并排、半交叉的分子 結象，C10 的烷基鏈部分插入姜黃素的兩個苯環之 間。在姜黃素與 C12 和 C14 形成的“三明治”型分子 締合物中，姜黃素的酚羥基與脂肪酸的羧基產生氫 鍵作用，而姜黃素的苯環、雙鍵會與脂肪酸的烷基鏈 發生強疏水締合作用。通過 Gaussian 模擬計算，姜黃 素與 C8、C10、C12 和 C14 形成的分子締合物的吉布斯 自由能分別為?48.49、?64.27、?91.26、?120.59 kJ/mol。 姜黃素與 C14 形成的分子締合物具有最高負值的吉 布斯自由能，這說明姜黃素與 C14 之間存在最強的 分子締合作用。這個結果也可以解釋姜黃素在 C8- C14 脂肪酸 DES 中具有最高的溶解度。

2.4 姜黃素在脂肪酸 DES 中的光譜性質

姜黃素是一種高度共軛性分子，其紫外吸收和 熒光光譜性質對周圍環境的變化非常敏感[23]。因此， 紫外吸收光譜和熒光發射光譜可以用來考察姜黃素 在脂肪酸 DES 中的溶解狀態[24]。圖 5 所示為姜黃素 溶解在 3 種脂肪酸 DES 中的紫外吸收光譜和熒光發 射光譜。溶解在水中的姜黃素分別在 425 nm 和 560 nm處呈現較寬的紫外吸收峰和微弱的熒光發射峰。當 姜黃素溶解在脂肪酸 DES 中時，姜黃素與脂肪酸會 形成分子締合物，姜黃素分子的苯環、雙鍵與脂肪酸 分子的烷基鏈之間發生疏水締合作用，能夠為姜黃 素提供疏水環境，從而大大提高姜黃素的紫外吸收 和熒光發射強度。在脂肪酸烷基鏈形成的低極性疏 水環境中，姜黃素分子的 π-π* 躍遷產生的吸收峰會 發生藍移，n-π* 躍遷產生的吸收峰會發生紅移。這 些因素會導致脂肪酸 DES 溶解的姜黃素除了在 417 nm 處呈現明顯的吸收峰外，還在 437 nm 處出現了肩峰[25]。 雖然姜黃素在 3 種脂肪酸 DES 樣品中具有相同的濃 度，但是姜黃素的紫外吸收和熒光發射強度均與脂 肪酸的烷基鏈長度呈現正相關性。姜黃素在 C8- C14 脂肪酸 DES 中具有最高的紫外吸收和熒光發射 強度，這表明 C8-C14 脂肪酸 DES 能夠為姜黃素提供 更疏水的締合微環境[26]。

2.5 姜黃素的穩定性和 DPPH 自由基清除能力

通過測定姜黃素分子和 DPPH 自由基分子的紫 外吸收強度的變化 ，可以考察姜黃素在脂肪 酸DES 中的穩定性和自由基清除能力。在水環境中， 姜黃素分子的酮-烯醇基團容易發生去質子化，因而 姜黃素在水溶液中不穩定[27]。但是，姜黃素分子的 酮-烯醇基團能夠提供氫原子，這使姜黃素分子具有 很強的自由基清除能力[28]。由圖 6 中可以看出，溶解 于水中的姜黃素在 3 h 后降解了 50%，其 DPPH 自由 基清除率為 3.7%。當姜黃素溶解于脂肪酸 DES 中 時，3 h 后姜黃素的留存率可以超過 86%，DPPH 自由 基清除率不低于 15.7%。當被聚合物納米顆粒、表面 活性劑膠束包載時，姜黃素通常能夠表現出顯著提 高的穩定性和 DPPH 自由基清除能力[29-30]。在脂肪 酸 DES 的非水環境中，脂肪酸與姜黃素的氫鍵和疏 水締合作用能夠抑制姜黃素分子中酮-烯醇結構的去 質子化 ，從而提高姜黃素分子的穩定性。當加入 DPPH 自由基時，脂肪酸烷基鏈提供的疏水微環境能 夠促進姜黃素對 DPPH 自由基的還原反應。姜黃素 在 3 種脂肪酸 DES 中的穩定性和 DPPH自由基清除 能力相差不大，這也說明氫鍵作用對脂肪酸 DES 的 形成及姜黃素的溶解具有同樣重要的影響。

3""" 結 論

（ 1） 在 C8-C10、 C8-C12、 C8-C14" 脂 肪 酸 DES 中，C8-C14 DES 對姜黃素具有最高的溶解能力。

（2）姜黃素在脂肪酸 DES 中的溶解性和姜黃素 與脂肪酸分子締合物的吉布斯自由能數據一致，這 可歸因于姜黃素與脂肪酸之間的氫鍵、疏水的共同 作用。

（3）脂肪酸 DES 能夠為姜黃素提供低極性疏水 環境，使姜黃素表現出顯著提高的紫外吸收和熒光 發射強度、穩定性及 DPPH 自由基清除能力。作為 一種疏水性 DES，通過改變脂肪酸的種類、組成等條 件，不僅能夠有效調節脂肪酸 DES 的基礎物理化學 性質，也能夠精細調控疏水區域的微觀結構，從而顯 著提高脂肪酸 DES 對姜黃素等難溶性植物活性物的 提取、溶解及應用性能。

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