難治性高血壓新型降壓藥物研究進(jìn)展

郭智星,袁曉鵬,高傳玉

(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院阜外華中心血管病醫(yī)院 a.心內(nèi)科;b.急診科,河南 鄭州 450000)

高血壓是一個(gè)世界性的慢性疾病,也是我國(guó)所面臨的一個(gè)重要公共衛(wèi)生問題。截至2018年我國(guó)成人高血壓患病率約為27.5%[1]。高血壓是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一,難治性高血壓(resistant hypertension,RH)患者的心血管預(yù)后更差。與血壓控制良好的患者相比,RH患者發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加了47%[2]。

1 難治性高血壓

RH是指在改善生活方式的基礎(chǔ)上,應(yīng)用了可耐受的足夠劑量且合理的3種降壓藥物(包括一種噻嗪類利尿劑)至少治療4周后,診室和診室外(包括家庭血壓或動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè))血壓值仍在目標(biāo)水平之上,或至少需要4種藥物才能使血壓達(dá)標(biāo)[3]。RH的診斷要排除白大衣高血壓和假性高血壓,篩查繼發(fā)性高血壓以及尋找血壓控制不佳的其他原因。真性RH在接受治療的高血壓患者中約占10.3%,在慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者中約占23%[4]。

國(guó)內(nèi)外指南指出對(duì)于已經(jīng)使用包括噻嗪類利尿劑在內(nèi)的3種降壓藥物血壓控制仍不理想的患者,建議根據(jù)其特點(diǎn)加用第4種降壓藥物。螺內(nèi)酯是目前臨床證據(jù)最多、降壓效果最顯著的第4種降壓藥物。但螺內(nèi)酯與其他腎素-血管緊張素-醛固酮(renin angiotensin aldosterone,RAS)系統(tǒng)抑制藥物同時(shí)使用增加了高鉀血癥和急性腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)[5]。而新型降壓藥物對(duì)于電解質(zhì)和腎功能的影響較小。

2 難治性高血壓新型降壓藥物

2.1 血管緊張素受體/腦啡肽酶抑制劑

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體/腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,ARNI),抑制RAS系統(tǒng)活性的同時(shí)增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng),具有擴(kuò)張血管、利鈉、利尿及抑制心肌重構(gòu)作用。在PARAGON-HF研究的事后分析中發(fā)現(xiàn)ARNI在HFpEF合并RH這一特殊群體中具有良好的療效,與纈沙坦相比,16周時(shí)試驗(yàn)組患者的收縮壓進(jìn)一步下降4.8 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),血壓達(dá)標(biāo)率增加了78%[6]。2023年中國(guó)高血壓防治指南將ARNI作為初始和維持治療的新一類降壓藥,未來需要更多研究探索ARNI在RH患者中的應(yīng)用價(jià)值。

2.2 非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑

鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist,MRA)通過抑制鹽皮質(zhì)激素受體的過度活化,發(fā)揮抗炎、抗纖維化的作用。甾體類MRA包括螺內(nèi)酯和依普利酮,主要用于心力衰竭、原發(fā)性高血壓及原發(fā)性醛固酮增多癥等疾病的治療。非甾體類MRA具有選擇性高和拮抗效果強(qiáng)的特點(diǎn),可以用于高血壓合并CKD的患者。目前用于臨床或處于臨床研究階段的非甾體類MRA包括非奈利酮、埃沙西林酮以及正進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)的KBP-5074。

非奈利酮目前主要用來治療CKD伴2型糖尿病,能為患者帶來明顯的心腎雙重獲益[7-9]。FIDELITY和AMBER研究的事后分析對(duì)比了非奈利酮與螺內(nèi)酯在晚期CKD合并RH患者中的降壓效果。該研究結(jié)果顯示,短期內(nèi)雖然非奈利酮的降壓效果不如螺內(nèi)酯,但其高鉀血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低[10]。2022相關(guān)專家共識(shí)已經(jīng)推薦可以根據(jù)臨床實(shí)際情況,考慮使用非奈利酮治療原發(fā)性高血壓和原發(fā)性醛固酮增多癥[11]。

埃沙西林酮于2019年在日本獲批用于治療原發(fā)性高血壓,是首個(gè)獲批用于降壓治療的非甾體類MRA。后續(xù)進(jìn)行的EX-DKD研究評(píng)估了埃沙西林酮對(duì)于糖尿病腎病合并單用RAS系統(tǒng)抑制劑或聯(lián)合鈣通道阻滯劑血壓控制不佳患者的降壓效果,研究結(jié)果顯示埃沙西林酮能夠降低入組患者家庭自測(cè)血壓和診室血壓[12]。

KBP-5074相關(guān)臨床試驗(yàn)主要是在CKD合并RH患者中開展的。2期臨床試驗(yàn)BLOCK-CKD的研究結(jié)果于2021年7月公布[13],該研究旨在評(píng)估KBP-5074在CKD 3b/4期合并高血壓患者中的降壓效果,其中89%的患者為RH。84 d隨訪時(shí)結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,2.5 mg·d-1組和5 mg·d-1組患者的收縮壓下降幅度分別增加了7 mmHg和10.2 mmHg,同時(shí)并未增加高血鉀和急性腎功能不全的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。CLARION-CKD是KBP-5074的3期臨床試驗(yàn),該研究正在進(jìn)行,與BLOCK-CKD納入人群及觀察終點(diǎn)一致。期待該研究結(jié)果能打破CKD 4期合并RH缺乏有效治療藥物的局面。

2.3 醛固酮合成酶抑制劑

醛固酮合成酶由CYP111B2基因編碼,是醛固酮合成過程中的限速酶。Baxdrostat是一種小分子高選擇性醛固酮合成酶抑制劑,通過抑制醛固酮的合成產(chǎn)生降壓效果。在健康志愿者中進(jìn)行的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示Baxdrostat在不影響皮質(zhì)醇合成的情況下能有效抑制血漿醛固酮水平[14]。2022年BrigHTN研究[15]進(jìn)一步在RH患者中探索Baxdrostat降壓的有效性和安全性。該研究共納入248名RH患者,將患者隨機(jī)分為Baxdrostat 2 mg、1 mg、0.5 mg組和安慰劑組。研究結(jié)果提示Baxdrostat降壓效果呈劑量依賴性,Baxdrostat 1 mg組和Baxdrostat 2 mg組在12周后收縮壓下降幅度比安慰劑組分別高8.1 mmHg和11.0 mmHg。近期2023美國(guó)心臟病學(xué)年會(huì)暨世界心臟病學(xué)大會(huì)(ACC.23/WCC)公布的HALO研究則未得到預(yù)期結(jié)果。在該研究中Baxdrostat雖能降低單藥或聯(lián)合用藥血壓控制不佳患者的血漿醛固酮水平,但是與安慰劑組相比,在0.5、1和2 mg Baxdrostat治療8周時(shí)患者平均收縮壓的變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Target-HTN的研究成果也同期在ACC.23/WCC公布。該研究是評(píng)估另一種醛固酮合成酶抑制劑Lorundrostat(MLS-101)在使用兩種及以上背景降壓藥物血壓仍控制不佳的患者中的降壓效果。結(jié)果顯示在治療8周后,Lorundrostat 50 mg組和Lorundrostat 100 mg組患者的收縮壓、舒張壓及24 h動(dòng)態(tài)血壓均較安慰劑組下降明顯。

Baxdrostat的兩項(xiàng)臨床研究結(jié)果不同可能與受試者入選標(biāo)準(zhǔn)不一致有關(guān)。BrigHTN研究納入的是RH患者,而HALO研究納入人群是單藥或聯(lián)合用藥血壓控制不佳的患者而并非嚴(yán)格意義的RH患者,兩組人群的血漿醛固酮水平可能存在一定差別。Baxdrostat的兩項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)雖然結(jié)果不一致,但是在8～12周的觀察中均具有良好的安全性和耐受性。因此,需要開展更大樣本量、設(shè)計(jì)更加合理的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)價(jià)Baxdrostat降壓效果。目前Baxdrostat的3期臨床試驗(yàn)已通過申請(qǐng)。Lorundrostat在RH患者中的2期臨床試驗(yàn)也于2023年3月正式開始。期待其結(jié)果為RH的治療帶來更充分的臨床證據(jù)。

2.4 肝血管緊張素原基因靶向調(diào)節(jié)藥物

1997年研究者在尼日利亞1例高血壓患者中發(fā)現(xiàn)了編碼血管緊張素原(angiotensinogen,AGT)的基因突變[16],這為高血壓的治療提供了一個(gè)可能的新靶點(diǎn)。直接抑制肝細(xì)胞產(chǎn)生的AGT不僅能從源頭抑制RAS系統(tǒng)活性,還能避免長(zhǎng)期使用傳統(tǒng)RAS系統(tǒng)阻滯劑所導(dǎo)致的管球失衡和RAS逃逸現(xiàn)象。

IONIS-AGT-LRX是一種與N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)偶聯(lián)的反義寡核苷酸,可高效與肝細(xì)胞表面的去唾液酸糖蛋白受體結(jié)合進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)。進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)的IONIS-AGT-LRX與編碼AGT蛋白的mRNA結(jié)合,減少AGT的產(chǎn)生。1期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),該藥物能降低健康志愿者的血漿AGT水平,并且具有良好的安全性、耐受性和靶向性。2期臨床試驗(yàn)在高血壓患者中進(jìn)行,結(jié)果顯示IONIS-AGT-LRX單藥治療或聯(lián)合其他種類降壓藥物均能降低高血壓患者血漿AGT水平。但是該研究因COVID-19提前終止未得到陽性結(jié)果[17]。IONIS-AGT-LRX在160名RH患者中開展的2期臨床試驗(yàn)已于2022年9月完成,但目前結(jié)果尚未發(fā)布。

Zilebesiran是以AGT為靶點(diǎn)經(jīng)過GalNAc修飾的小干擾RNA,其作用機(jī)制與IONIS-AGT-LRX類似。Zilebesiran的1期臨床試驗(yàn)[18]納入了124例高血壓患者,單次皮下注射800 mg Zilebesiran 8周后患者體內(nèi)AGT下降超過90%,24 h動(dòng)態(tài)收縮壓下降超過15 mmHg,并且無嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。目前開展的2期臨床試驗(yàn)有KARDIA-1研究(未使用降壓藥物的輕中度高血壓患者)和KARDIA-2研究(RH患者),期待能得到令人滿意的結(jié)果。

2.5 腦氨肽酶A抑制劑

由星形膠質(zhì)細(xì)胞合成的AGT是大腦中RAS系統(tǒng)的最上游物質(zhì),其在一系列酶的作用下形成血管緊張素Ⅲ(angiotensin Ⅲ,Ang Ⅲ)。Ang Ⅲ是腦RAS系統(tǒng)中關(guān)鍵的效應(yīng)肽[19]。既往在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)氨基肽酶A抑制劑RB150能透過血腦屏障有效抑制大腦氨基肽酶A的活性,抑制Ang Ⅱ向Ang Ⅲ的轉(zhuǎn)化,降低原發(fā)性高血壓及鹽敏感性高血壓小鼠的收縮壓和舒張壓,并且能降低其血漿精氨酸血管加壓素水平,從而達(dá)到利尿、降低血容量的效果[20]。該實(shí)驗(yàn)為隨后降壓藥物的開發(fā)與研究提供了一個(gè)新的靶點(diǎn)和原型。

1期臨床試驗(yàn)顯示不同劑量的Firibastat(RB150)具有良好耐受性,不影響健康人群外周RAS系統(tǒng)活性[21]。NEW-HOPE研究[22]是在超重/肥胖的原發(fā)性高血壓人群中進(jìn)行的一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)。該研究共納入256名受試者,在2周降壓藥物洗脫后給予口服Firibastat 250 mg每日2次,血壓控制不佳的患者加用25 mg氫氯噻嗪。入組患者在治療8周后與基線血壓相比,診室收縮壓下降了9.5 mmHg,舒張壓下降了4.2 mmHg。FRESH研究納入了502名使用2種降壓藥物不能控制或者包括利尿劑在內(nèi)的3種降壓藥物血壓控制不佳的患者,觀察使用Firibastat 500 mg每日2次12周后患者的診室血壓。該研究未能證實(shí)Firibastat能夠有效降低受試者診室血壓。這可能是由于合并超重/肥胖的高血壓患者RAS系統(tǒng)活性及RH比例更高[23]。于2023年1月完成的REFRESH研究共納入了419例RH患者,觀察使用Firibastat 1 000 mg每日1次48周后患者的診室血壓變化情況。目前該研究結(jié)果尚未公布,期待其研究結(jié)果能為RH患者的治療提供一個(gè)新的選擇。

2.6 雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素(endothelin,ET)由血管內(nèi)皮分泌,分為ET-1、ET-2和ET-3,其中ET-1具有強(qiáng)大的促血管收縮功能,是最強(qiáng)的內(nèi)源性縮血管劑。內(nèi)皮素受體位于血管內(nèi)皮、平滑肌細(xì)胞等組織細(xì)胞上,分為ETA受體和ETB受體。A受體在平滑肌細(xì)胞優(yōu)勢(shì)表達(dá),B受體在內(nèi)皮細(xì)胞更豐富,內(nèi)皮素與ETA受體結(jié)合后會(huì)導(dǎo)致血管收縮,而與ETB結(jié)合后會(huì)產(chǎn)生相反的作用。目前國(guó)內(nèi)用于臨床的內(nèi)皮素受體拮抗劑有安立生坦和波生坦。其中安立生坦選擇性抑制ETA受體而反射性導(dǎo)致ETB活性增強(qiáng),這增加了液體潴留性心衰和腎衰的發(fā)生率。波生坦是一種雙重內(nèi)皮素拮抗劑,具有降低血壓的作用,但由于其經(jīng)過膽汁排泄,干擾正常的膽鹽代謝,限制了其在中重度肝功能不全患者中的應(yīng)用。

Aprocitentan是一種半衰期長(zhǎng)達(dá)44 h的新型口服雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑,其在CKD和中度肝功能不全患者中具有良好的安全性[24-25]。該藥的3期臨床試驗(yàn)納入了730例RH患者。PRECISION研究[26]首先將患者隨機(jī)分為12.5、25 mg Aprocitentan組和安慰劑對(duì)照組,觀察4周后所有患者進(jìn)入25 mg Aprocitentan組,使用25 mg Aprocitentan治療32周后隨機(jī)將患者分為25 mg Aprocitentan組和安慰劑對(duì)照組。該研究結(jié)果顯示Aprocitentan具有良好的短期和持續(xù)降壓優(yōu)勢(shì)。在第4周時(shí)與安慰劑組相比,25、12.5 mg組診室收縮壓下降幅度分別增加了3.8 、3.7 mmHg,診室舒張壓下降幅度分別增加了4.5、3.9 mmHg,并且這種降壓效果一直持續(xù)至48周隨訪結(jié)束。與安慰劑組相比Aprocitentan組患者發(fā)生水腫或液體潴留的比率稍高,但主要在治療的前4周出現(xiàn)。

3 小結(jié)

診室收縮壓下降5 mmHg,高血壓患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降約10%[27]。RH患者血壓達(dá)標(biāo)率低、危險(xiǎn)因素多、心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高,并且大多患者合并RAS系統(tǒng)活性增高。目前臨床使用傳統(tǒng)RAS系統(tǒng)拮抗劑以及去腎交感神經(jīng)術(shù)對(duì)RH患者應(yīng)用范圍和治療效果仍有限[28-29]。不同途徑抑制RAS系統(tǒng)活性的藥物及雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑大多已完成3期臨床試驗(yàn)并顯示出良好的降壓效果。部分藥物在特殊人群中也進(jìn)行了有效性和安全性評(píng)估,填補(bǔ)了傳統(tǒng)降壓藥物的一些禁忌證。雖然Baxdrostat的2項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)結(jié)果不一致,Firibastat在控制不佳的高血壓患者中進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)也未得到預(yù)期結(jié)果。但是這2種藥物也已經(jīng)在不同類型高血壓患者中開展更大規(guī)模的3期臨床試驗(yàn)。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)均顯示不同靶點(diǎn)的新型降壓藥物具有降壓效果,這些藥物能否降低RH患者的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍需要進(jìn)一步探索。