貝那魯肽與四聯活菌制劑結合治療肥胖型2型糖尿病患者的效果

楊凡,馬曉君,李志臻,張會娟,秦貴軍

(鄭州大學第一附屬醫院 內分泌與代謝病科,河南 鄭州 450000)

肥胖是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的主要誘因,可引發胰島素抵抗(insulin resistance,IR),調查顯示,肥胖型T2DM患病率約為20.1%,為全球殘疾及死亡的主要原因之一[1]。隨著生活方式改變,我國肥胖型T2DM患病率上升,且趨于年輕化,若不加以控制,可誘發嚴重并發癥,危害患者生命安全[2]。二甲雙胍對肥胖型T2DM患者IR作用有限,貝那魯肽可促進胰島素分泌,改善IR,其二聯治療方案已獲得臨床肯定[3]。有研究發現,肥胖型T2DM患者通常存在菌群失調,可影響體脂代謝異常,加重IR,增加心腦血管疾病發生風險[4]。國外研究指出,益生菌用于T2DM,有利于降血糖,改善胰島素敏感性,減少IR[5]。本研究旨在觀察采用四聯活菌輔助貝那魯肽治療肥胖型T2DM的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。選取醫院2022年1月至2023年1月接收的104例肥胖型T2DM患者。納入標準:簽署知情同意書;符合T2DM診斷標準[6];體重指數≥28 kg·m-2;年齡30～70歲;病程>1 a;入組前2個月內未使用過抗生素、益生菌等藥物治療;糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)≥6.5%;對本研究藥物無禁忌。排除標準:其他類型糖尿病;合并急慢性胃腸疾病或有胃腸手術史;急性胰腺炎;伴有糖尿病急慢性并發癥;入組前1個月內有酮癥酸中毒、糖尿病酮癥及嚴重感染;甘油三酯>5.68 mmoL·L-1;存在重要器官功能不全或其他原發性疾病;合并活動性肺結核等傳染性疾病;精神疾病;惡性腫瘤;甲亢或甲減;甲狀腺髓樣癌;有酒精依賴;妊娠或哺乳期女性;依從性差,不能堅持治療。將患者以隨機數字表法分為對照組、研究組,各52例。對照組女20例,男32例,年齡34～68(50.73±7.97)歲;病程12～27(20.02±2.64)個月;體重指數28～34(31.25±1.12)kg·m-2;有吸煙史34例,有飲酒史38例。研究組女24例,男28例,年齡33～69(51.65±8.03)歲;病程13～30(20.35±2.69)個月;體重指數28～36(31.35±1.19)kg·m-2;有吸煙史30例,有飲酒史34例。兩組病程、年齡、體重指數、性別、吸煙及飲酒史均衡可比(P>0.05)。

1.2 干預方法

兩組均接受二甲雙胍(Alphapharm Pty Limited,國藥準字H20140534)口服治療,每次0.5 g,每日3次;并合理飲食,適當運動。對照組接受貝那魯肽(上海仁會生物制藥股份有限公司,國藥準字S20160007)治療,初始劑量每次0.1 mg,于3餐前5 min皮下注射,每日3次;連續使用2周后增至每次0.2 mg,同上述方式給藥。研究組對照組基礎上口服雙歧桿菌四聯活菌(杭州遠大生物制藥有限公司,國藥準字S20060010),每次1.5 g,每日3次,溫水送服。兩組均治療3個月。

1.3 療效評估標準

治療后對比兩組療效,臨床體征及癥狀消失,血糖及體脂代謝指標正常,腸道菌群明顯改善為顯效;臨床體征及癥狀明顯改善,血糖、體脂代謝指標及腸道菌群有所改善為有效;未達上述標準為無效。總有效率=1-無效率。

1.4 觀察指標

(1)血糖、胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)。治療前后采集兩組空腹肘靜脈血2 mL,離心(3 500 r·min-1,半徑10 cm,15 min)取血清。用全自動生化分析儀(日本日立,7600型)檢測兩組空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、HbA1c。于治療前后在餐后2 h取兩組指尖血,檢測餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2 h PG)。計算HOMA-IR。(2)體脂相關指標。以酶聯免疫吸附法檢測空腹C肽(fasting C-peptide,FCP)、瘦素(leptin,LEP)、愛帕琳肽13。用人體成分分析儀(韓國IAWON MEDICAL,Gioi353型)檢測腹內脂肪含量。(3)腸道菌群。治療前后收集兩組新鮮糞便5 g,加入甘油以10倍法連續稀釋至1×10-8,將稀釋后樣本使用滴注法接種于培養基內,雙歧桿菌、乳桿菌在厭氧箱中培養45 h,腸球菌、酵母菌在37 ℃普通溫箱內培養24 h,計算每克糞便中含菌落數,以其對數值lgCFU·g-1表示。(4)炎癥相關指標。以酶聯免疫吸附法檢測分泌型卷曲相關蛋白-5(secreted frizzled related protein,SFRP-5)、單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、蛋白絡氨酸磷酸酶-1B(protein tyrosine phosphatase-1B,PTP-1B)。(5)不良反應。治療期間通過電話、微信等方式進行隨訪,觀察并記錄兩組不良反應發生情況。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 療效

研究組無效2例,有效12例,顯效38例;對照組無效9例,有效13例,顯效30例。研究組總有效率(96.15%)較對照組(82.69%)高,差異有統計學意義(χ2=4.981,P=0.026)。

2.2 血糖、HOMA-IR

與治療前相比,治療后兩組2 h PG、FBG、HbA1c、HOMA-IR均降低,其中研究組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血糖指標及HOMA-IR比較

2.3 體脂相關指標

與治療前相比,治療后兩組FCP、愛帕琳肽13均升高,且研究組高于對照組;LEP、腹內脂肪含量均降低,且研究組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組體脂相關指標比較

2.4 腸道菌群

治療后研究組乳桿菌、雙歧桿菌數量均較治療前升高,腸球菌、酵母菌數量均降低(P<0.05),且研究組乳桿菌、雙歧桿菌數量較對照組高;腸球菌、酵母菌數量較對照組低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組腸道菌群比較

2.5 炎癥相關指標

與治療前相比,治療后兩組SFRP-5均升高,且研究組高于對照組;MCP-1、TNF-α、PTP-1B均降低,其中研究組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組炎癥相關指標比較

2.6 不良反應

研究組出現2例一過性低血糖;對照組出現2例惡心嘔吐,2例一過性低血糖。研究組不良反應發生率(3.85%)與對照組(7.69%)相比,差異無統計學意義(χ2=0.707,P=0.400)。

3 討論

T2DM發病原因復雜,涉及生活方式、肥胖、遺傳等因素,其中肥胖是其獨立危險因素,可加重IR,引發體脂代謝異常及腸道菌群失調,影響血糖控制效果。傳統降糖藥雖能控制血糖,但隨著病程延長,會導致胰島功能進行性下降,誘發神經系統、心血管系統等諸多并發癥[7]。

有研究發現,貝那魯肽對二甲雙胍單藥治療不達標的T2DM效果顯著,有助于降低體重及心血管病變風險[8]。既往研究認為,腸道菌群紊亂可降低短鏈脂肪酸、膽汁酸、內分泌調節肽等生化因子含量,升高內毒素,激活胰島低級別炎癥,促進肥胖及IR的發生、發展[9]。僅降糖治療對肥胖型T2DM菌群失調改善不佳。葉蕾等[10]研究發現,肥胖T2DM患者雙歧桿菌、乳桿菌均呈降低趨勢,酵母菌、腸桿菌呈升高趨勢,經活菌制劑聯合人胰高糖素樣肽-1受體激動劑治療后腸道菌群改善,利于機體脂質代謝,降低體重,改善IR。本研究結果顯示,研究組腸道菌群改善,體脂代謝相關指標降低。原因在于貝那魯肽可促進胰島素分泌,抑制血糖素分泌及攝取,促使胃排空延遲,抑制攝食沖動,有效控制體重增加,并減少血糖波動;在此基礎上聯合雙歧桿菌四聯活菌治療可重建菌群平衡,其有益菌附著在腸壁并進行繁殖,可促進生理性細胞生長,提高腸道黏膜抵抗力,抑制致病菌,實現保護胃腸道、改善血糖代謝紊亂目的。本研究結果顯示,研究組血糖相關指標及HOMA-IR低于對照組,與連明珠等[11]研究結果基本一致,均提示在降糖藥基礎上聯合雙歧桿菌四聯活菌治療可降低血糖,改善IR。

研究發現,炎癥介質可通過氧化應激反應激活多種代謝途徑,誘導T2DM及IR的發生、發展,糖脂毒性可誘導活性氧產生,促進各種炎癥因子生成[12]。同時腸道菌群也參與機體免疫應答,菌群失調可能會加重機體炎癥反應。另外,肥胖可造成巨噬細胞浸潤至脂肪組織間,繼而被激活,誘導大量MCP-1釋放,刺激更多炎癥因子分泌,加重炎癥反應[13-14]。炎癥因子可激活κB抑制物激酶β/核因子κB通路和c-Jun氨基末端激酶通路,誘發胰島素樣受體底物絲氨酸磷酸化,從而阻止胰島素信號傳導,引起IR[15]。SFRP-5屬于抗炎性脂肪因子與脂肪對立因子,是T2DM肥胖預測指標之一[16]。PTP-1B可促使胰島素、瘦素信號轉導通路相關因子酪氨酸去磷酸化,參與肥胖型T2DM有關代謝紊亂過程[17]。本研究中,治療后研究組SFRP-5升高,MCP-1、TNF-α、PTP-1B降低?？赡苡捎陔p歧桿菌四聯活菌與貝那魯肽聯合治療在改善腸道菌群基礎上,通過不同效應增強體脂代謝能力,改善IR,促進炎癥因子分泌減少,減輕機體炎癥。

4 結論

肥胖型T2DM經四聯活菌制劑聯合貝那魯肽治療可改善腸道菌群,控制血糖水平,促進體脂代謝,改善IR,減少機體炎癥反應,提高治療效果,利于病情改善。