ALA-PDT、卡介菌多糖核酸注射液聯(lián)合胸腺肽腸溶片治療尖銳濕疣的效果

陳瓊,王萍,高亞麗,程靈云

(鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院 皮膚科,河南 鄭州 450000)

尖銳濕疣由人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染所致,多表現(xiàn)為肛門(mén)、生殖器部位尖刺狀、菜花狀增生性損傷,病情頑固、傳染性強(qiáng)、易反復(fù)發(fā)作,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。目前臨床多以激光、微波、冷凍、電灼燒等方法清除可見(jiàn)疣體,但易產(chǎn)生瘢痕,且無(wú)法清除HPV感染,復(fù)發(fā)率較高[2]。胸腺肽腸溶片為免疫調(diào)節(jié)藥,可激活細(xì)胞免疫,預(yù)防再感染[3]。艾拉光動(dòng)力治療(Ella photodynamic therapy,ALA-PDT)為治療尖銳濕疣的新型治療技術(shù),具有高度選擇性,可有效抵御HPV感染,改善皮損狀態(tài),但仍有一定復(fù)發(fā)率[4]。卡介菌多糖核酸注射液可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫,增強(qiáng)抗病能力[5]。本研究擬以ALA-PDT、卡介菌多糖核酸注射液聯(lián)合胸腺肽腸溶片治療尖銳濕疣患者,并觀察其治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年2月至2022年6月于鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院就診的82例尖銳濕疣患者,按隨機(jī)雙盲法分為聯(lián)合組、對(duì)照組,各41例。聯(lián)合組男20例,女21例;年齡21～45(28.53±2.74)歲;病程4～18(9.56±2.61)個(gè)月。對(duì)照組男18例,女23例;年齡22～47(29.37±3.05)歲;病程5～19(10.34±2.59)個(gè)月。兩組一般資料均衡可比(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)

符合尖銳濕疣診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];簽署知情同意書(shū)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)

肝、腎功能異常;自身免疫缺陷;易敏體質(zhì);哺乳期或孕期女性;惡性腫瘤;精神狀態(tài)異常;艾滋病;嚴(yán)重心臟病;無(wú)法配合完成研究。

1.3 治療方法

兩組均接受胸腺肽腸溶片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20058365,黑龍江迪龍制藥)治療,每次20 mg,每日3次。對(duì)照組:另給予ALA-PDT治療,對(duì)皮損位置行常規(guī)消毒,根據(jù)患者皮損面積配制20% 5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid,ALA)(寶雞市方晟生物開(kāi)發(fā)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H54170027)溶液并均勻涂抹于患處,保鮮膜封包、避光,3 h后暴露患處,以半導(dǎo)體激光照射,光斑直徑2 cm,波長(zhǎng)632.08 nm,能量密度100 J·cm-1,照射時(shí)間20～40 min,每周1次。聯(lián)合組:在對(duì)照組基礎(chǔ)上輔以卡介菌多糖核酸注射液(湖南斯奇生物制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20020019),肌內(nèi)注射,每次1 mg,每2 d 1次。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 檢測(cè)方法

免疫功能指標(biāo):抽取患者外周靜脈血,以流式細(xì)胞儀(購(gòu)于貝克曼庫(kù)爾特商貿(mào))檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+水平,計(jì)算CD4+/CD8+。

血清細(xì)胞因子:取上述血液樣本,以美國(guó)Bio-RAD公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫試劑盒檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)、脂質(zhì)過(guò)氧化物(lipid peroxide,Lpo)水平。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

痊愈:臨床癥狀消失,3個(gè)月內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)。顯效:臨床癥狀基本消失,皮損面積縮小>60%。有效:臨床癥狀有所改善,60%≥皮損面積縮小≥20%。無(wú)效:皮損面積縮小<20%或擴(kuò)大。總有效率為總例數(shù)減無(wú)效例數(shù)占總例數(shù)的百分?jǐn)?shù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

聯(lián)合組臨床總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 臨床療效[n(%)]

2.2 疣體數(shù)、皮損面積

與對(duì)照組相比,治療3個(gè)月后聯(lián)合組疣體數(shù)減少,皮損面積減小(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 疣體數(shù)、皮損面積

2.3 免疫功能指標(biāo)

與對(duì)照組相比,治療3個(gè)月后聯(lián)合組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平升高,CD8+水平降低(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 免疫功能指標(biāo)

2.4 血清細(xì)胞因子水平

與對(duì)照組相比,治療3個(gè)月后聯(lián)合組血清TNF-α、hs-CRP、GM-CSF、Lpo水平較低(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 血清細(xì)胞因子水平

2.5 6個(gè)月復(fù)發(fā)率

治療后隨訪6個(gè)月,聯(lián)合組失訪2例,對(duì)照組失訪3例。聯(lián)合組6個(gè)月復(fù)發(fā)率[2.56%(1/39)]低于對(duì)照組[21.05%(8/38)](χ2=4.708,P=0.030)。

3 討論

尖銳濕疣多見(jiàn)于20～30歲青年,在全世界范圍內(nèi)發(fā)病率約194.5/10萬(wàn)人,尤以<24歲女性及25～29歲男性發(fā)病率最高[7]。盡管尖銳濕疣一般不危及生命,但對(duì)患者心理健康及生活質(zhì)量均有較大影響,因此積極優(yōu)化尖銳濕疣治療方案具有重大臨床意義。

胸腺肽腸溶片可促進(jìn)內(nèi)源性γ-干擾素分泌,刺激樹(shù)突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞分化、增殖,提高細(xì)胞免疫功能,并增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性,抵御感染[8]。ALA-PDT是利用單線態(tài)氧生成的細(xì)胞毒性,殺傷異常活躍的細(xì)胞,可特異性識(shí)別并破壞病毒感染組織,清除病毒,消除潛在病灶[9-11]。卡介菌多糖核酸注射液能調(diào)節(jié)免疫,促進(jìn)T細(xì)胞、單核巨嗜細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-2、干擾素等,促進(jìn)病毒靶細(xì)胞溶解,增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞功能,抑制疣體及其周圍組織HPV復(fù)制,發(fā)揮抗病毒感染效果;還可抑制炎癥反應(yīng),促進(jìn)機(jī)體促炎、抗炎平衡[12-13]。

本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組臨床總有效率高于對(duì)照組,疣體數(shù)、皮損面積小于對(duì)照組。分析其原因在于,ALA-PDT可介導(dǎo)分子、生化反應(yīng)導(dǎo)致的細(xì)胞損傷機(jī)制,通過(guò)光化學(xué)反應(yīng)直接作用于病變組織,有效清除疣體,殺滅病灶細(xì)胞,結(jié)合卡介菌多糖核酸注射液、胸腺肽腸溶片的免疫調(diào)節(jié)及抗炎抗感染作用,增強(qiáng)機(jī)體對(duì)病毒的抵御作用,促進(jìn)皮損修復(fù),加快臨床癥狀改善,提高療效。有研究表示,機(jī)體免疫功能在HPV激活、尖銳濕疣發(fā)生發(fā)展及預(yù)后中扮演著重要角色,T淋巴細(xì)胞為細(xì)胞免疫重要效應(yīng)細(xì)胞,當(dāng)T淋巴細(xì)胞亞群失衡可抑制細(xì)胞免疫,導(dǎo)致HPV免疫逃逸,進(jìn)而加重HPV感染,尖銳濕疣病情反復(fù)[14]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),聯(lián)合組免疫功能指標(biāo)改善幅度高于對(duì)照組。這提示采用聯(lián)合組方案治療可有效增強(qiáng)尖銳濕疣患者免疫功能,有利于促進(jìn)病情恢復(fù)。其原因在于,胸腺肽腸溶片與卡介菌多糖核酸注射液均具有免疫調(diào)節(jié)作用,聯(lián)合后可從不同機(jī)制產(chǎn)生協(xié)同增效作用,進(jìn)一步促進(jìn)T淋巴細(xì)胞亞群平衡,恢復(fù)機(jī)體免疫功能。

本研究經(jīng)與對(duì)照組比較發(fā)現(xiàn),聯(lián)合組治療3個(gè)月后血清TNF-α、hs-CRP、GM-CSF、Lpo水平下調(diào)。其中TNF-α作為促炎因子,可加重機(jī)體炎癥反應(yīng),誘導(dǎo)T細(xì)胞毒性反應(yīng),破壞抗炎-促炎平衡,損傷機(jī)體免疫功能,進(jìn)而加重尖銳濕疣進(jìn)展、反復(fù)發(fā)作[15]。當(dāng)機(jī)體處于炎癥狀態(tài)或發(fā)生組織損傷時(shí),hs-CRP水平會(huì)迅速升高,hs-CRP表達(dá)水平可良好反映機(jī)體炎癥狀態(tài)[16]。GM-CSF可促使定向造血干細(xì)胞向單核巨噬細(xì)胞分化,參與尖銳濕疣發(fā)生發(fā)展過(guò)程[17]。Lpo是不飽和脂肪酸過(guò)氧化產(chǎn)物,可損害生物膜及細(xì)胞功能,增強(qiáng)血小板聚集性,誘導(dǎo)免疫反應(yīng),對(duì)器官組織造成繼發(fā)性病損[18]。由此可見(jiàn),采用聯(lián)合組方案治療尖銳濕疣患者可緩解炎癥狀態(tài),抑制病情發(fā)展。究其原因在于,聯(lián)合治療方案可增強(qiáng)對(duì)HPV的清除作用,提高免疫防御能力,抑制促炎遞質(zhì)表達(dá),從而減輕炎癥損傷,加快病情改善。此外,本研究經(jīng)隨訪發(fā)現(xiàn),聯(lián)合組6個(gè)月復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組,提示聯(lián)合組方案治療尖銳濕疣患者可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),改善預(yù)后。

4 結(jié)論

采用聯(lián)合組方案治療尖銳濕疣患者可顯著提高臨床療效,緩解炎癥狀態(tài),增強(qiáng)免疫功能,改善臨床癥狀,降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。