高萃,崔金全,邵文嘉

(鄭州大學第二附屬醫院 婦科,河南 鄭州 450014)

子癇前期是妊娠期特有高血壓疾病,發病機制較為復雜,常發生于妊娠20周后,患者血壓在短時間內迅速上升,并出現肝腎功能異常,通常表現為頭疼惡心及持續性上腹部疼痛[1-2]。子癇前期臨床發病率為7%～12%,是威脅孕產婦及胎兒妊娠結局的危險性疾病之一[3]。腫瘤壞死因子受體相關因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6,TRAF6)作為一種泛素E3連接酶,參與臨床多種病理過程,具有調控人體滋養細胞增殖、侵襲的生物學功能[4]。糖蛋白激素-激活素A(activin-A)在調節胎盤滋養細胞的分化、浸潤功能方面具有重要價值,臨床認為其可能參與子癇前期的發生、發展過程[5]。可溶性纖維蛋白復合物(soluble fibrin complex,SFMC)在彌漫性血管性凝血初期、早期深靜脈血栓、妊娠高血壓綜合征患者中表達,被視為高凝狀態的預測指標[6]。回顧性收集鄭州大學第二附屬醫院134例子癇前期患者為研究對象,分析血清TRAF6、activin-A、SFMC水平與子癇前期患者病情程度及預后的相關性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性收集鄭州大學第二附屬醫院2020年7月至2023年1月收治的134例子癇前期患者為研究組,另選取134例同期健康妊娠女性為對照組。本研究通過醫院醫學倫理委員會批準。

研究組:年齡20～38(29.77±4.47)歲,體重指數18.6～24.8(21.17±1.51) kg·m-2;孕周26～32(29.44±1.37)周;孕產史初產婦81例、經產婦53例;流產次數0～6(3.31±1.32)次;月經初潮年齡10～16(13.42±1.22)歲;戶籍所在地農村83例,城市51例;受教育程度小學51例、初中46例、高中21例、大學及以上16例。對照組:年齡19～38(28.51±4.61)歲,體重指數18.1～23.7(20.87±1.37) kg·m-2;孕周27～32(29.57±1.24)周;孕產史初產婦78例、經產56例;流產次數1～6(3.57±1.21)次;月經初潮年齡11～16(13.54±1.12)歲;戶籍所在地農村79例,城市55例;受教育程度小學55例、初中43例、高中24例、大學及以上12例。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入排除標準

納入標準:(1)符合子癇前期臨床診斷指南[7];(2)單胎妊娠;(3)臨床資料完整;(4)孕前無高血壓病史;(5)依從性良好。排除標準:(1)肝、腎功能衰竭;(2)合并妊娠期其他疾病;(3)免疫功能異常;(4)凝血功能障礙;(5)合并惡性腫瘤;(6)精神及認知障礙。

1.3 方法

1.3.1治療方法

臨床以解痙、鎮靜、降壓、利尿藥為主,采用硫酸鎂(哈藥集團三精制藥有限公司,國藥準字H23021033)首次用量為2.5～4.0 g,以25 g·L-1的葡萄糖注射液20 mL稀釋,5 min內靜脈推注,每次口服硝苯地平緩釋片(國藥集團工業有限公司,國藥準字H11022296)5～10 mg,口服鹽酸拉貝洛爾片[北京京豐制藥(山東)有限公司,國藥準字H37023798)],每次50～150 mg,控制血壓,并囑托患者注意臨床生活方式。

1.3.2檢測方法

采集所有研究對象入院時清晨空腹靜脈血3 mL,采用艾本德離心機,以3 500 r·min-1離心10 min(離心半徑12.5 cm),取上層血清;采用德國西門子公司生產的全自動生化分析儀以酶聯免疫吸附法檢測血清SFMC、activin-A水平,試劑盒購自深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司。

采用蘇州雅睿橫五技術有限公司MA-6000型實時熒光定量PCR儀檢測血清TRAF6 mRNA水平,使用Trizol試劑盒分離提取總RNA,并測定其濃度和純度,逆轉錄試劑盒購自美國Fermentas公司,用2-ΔΔCt法計算TRAF6mRNA表達水平,并以GAPDH作為內參。

1.3.3病情程度評估

妊娠20周后出現收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和或舒張壓≥90 mmHg記為輕度(78例);血壓持續升高,收縮壓≥160 mmHg和或舒張壓≥110 mmHg記為重度(56例)。

1.3.4妊娠結局

記錄妊娠結局[8]。胎兒發生宮內窘迫、死亡、窒息、低體重、早產或母體發生心衰、子癇、產后出血計為不良妊娠(47例),若患者未發生上述不良情況可計為妊娠良好(87例)。

1.3.5觀察指標

(1)入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平;(2)不同病情程度患者入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平;(3)分析血清TRAF6、activin-A、SFMC與病情程度的相關性;(4)對比不同妊娠結局患者入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平;(5)分析入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平聯合檢測對子癇前期患者妊娠不良的預測價值。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平

研究組入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平高于對照組(P<0.05),見表1。

表1 兩組入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平

2.2 不同病情程度患者入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平

重度患者血清TRAF6、activin-A、SFMC水平高于輕度患者(P<0.05),見表2。

表2 不同病情程度患者入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平比較

2.3 血清TRAF6、activin-A、SFMC與病情程度的相關性

入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC均與患者病情程度呈正相關(r=0.659、0.674、0.688,P<0.05)。

2.4 不同妊娠結局患者入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平

妊娠不良患者入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平高于妊娠良好患者(P<0.05),見表3。

表3 不同妊娠結局患者入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平比較

2.5 ROC分析

以妊娠不良患者為陽性標本,以妊娠良好患者為陰性樣本,繪制ROC曲線。結果顯示,入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平聯合預測子癇前期患者妊娠不良的AUC為0.748,最佳敏感度、特異度分別為76.60%、78.16%。見表4。

表4 ROC分析

3 討論

子癇前期發病機制為患者發生胎盤畸形、血液供應障礙時,可導致炎癥因子及細胞碎片進入血液中,造成母體全身炎癥反應及內皮細胞功能障礙,影響母嬰結局[9-11]。尋找有效的血清指標評估子癇前期患者病情程度及妊娠結局,對于臨床改善孕婦和幼兒的不良結局具有積極的價值。

activin-A具有廣泛生物學活性,具有抗炎、促炎作用[12]。本研究結果發現,子癇前期患者血清activin-A高于健康孕檢者,并發現血清activin-A隨病情程度的加重升高,參與病情進展。分析其發病機制可能在于,血清activin-A具有調節多種細胞活性的作用,子癇前期患者在胚胎植入早期,由于滋養層細胞向子宮肌層浸潤不足,activin-A水平升高可能是一種局部代償機制,通過促進activin-A的分泌來促進滋養層細胞的增殖、分化和浸潤,使胎盤形成不良淺著床,導致胎盤血液灌注不足,引發大量炎癥因子釋放,出現局部高氧化應激狀態,加重血管內皮損傷,進而加重子癇前期病情進展[13]。王瑞等[14]研究結果也發現,子癇前期患者血清activin-A水平異常升高,且與新生兒結局關系密切。本研究結果也發現,妊娠不良患者血清activin-A表達相較于妊娠良好患者升高,提示血清activin-A水平還可作為評估子癇前期妊娠結局的臨床參考指標。

TRAF6通過調節TNFR及IL-1R/TLR超家族的信號通路降低可抑制炎癥反應的發生,在免疫防御、骨代謝、淋巴結、乳腺、皮膚和中樞神經系統等的發展中起重要作用,可參與多條凋亡信號及炎癥反應通路[15]。本研究結果發現,研究組血清TRAF6表達升高,并發現其表達隨病情程度的加重而升高,可用于臨床評估患者病情程度。分析其表達為,TRAF6表達受到抑制時可有效抑制機體NF-κB激活,進而減輕炎癥反應,子癇前期可造成機體全身炎癥反應,同時TRAF6高表達可加重患者炎癥反應,進而導致患者病情程度加重。沈敦雋等[16]研究發現,TRAF6表達與患者病情程度及不良預后密切相關。本研究結果還發現,預后不良患者血清TRAF6表達升高,進一步提示血清TRAF6表達與患者預后相關。

SFMC由凝血酶水解纖維蛋白原而生成的,為纖維蛋白原、纖維蛋白降解產物形成可溶性復合物,它的增高可反映凝血酶活性,是反映凝血酶活性的敏感指標[17]。本研究結果發現,研究組血清SFMC表達升高,并與患者病情程度相關。血清SFMC表達與D-二聚體存在相關性,而D-二聚體是臨床纖溶系統作用后的最終產物,而SFMC先于D-二聚體出現,血清SFMC升高可提前反映子癇前期患者體內高凝狀態和纖溶亢進,提示患者機體已形成血栓或微血栓狀態,而血栓的形成可導致子癇前期患者不良妊娠結局。而王碩石等[18]研究發現,血清SFMC在子癇前期組高表達,認為其可能參與子癇前期的發病過程。而本研究不良妊娠結局患者血清SFMC表達高于良好妊娠患者,進一步發現其表達與患者預后存在相關性,可在后續研究中進行深入探討。本研究結果還發現,入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平預測子癇前期患者妊娠不良的AUC分別為0.635、0.645、0.655,其三者聯合預測對癇前期患者妊娠不良的AUC為0.748,表示TRAF6、activin-A、SFMC以及三者聯合對于子癇前期孕婦不良妊娠結局具有較高的預測價值。

4 結論

血清TRAF6、activin-A、SFMC表達與子癇前期患者病情程度及預后密切相關,其三者聯合檢測對患者預后具有較高的預測價值,認為血清TRAF6、activin-A、SFMC表達有望作為臨床評估子癇前期患者病情及不良預后的有效標志物。