環(huán)泊酚復(fù)合地佐辛用于人工流產(chǎn)術(shù)麻醉半數(shù)有效劑量的測(cè)定

茅曉玉,李夢(mèng)倩,蘇春俠

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)部,河南 鄭州 450014)

人工流產(chǎn)術(shù)是在避孕失敗或孕囊發(fā)育欠佳時(shí)最常用的終止妊娠方式,是一種有創(chuàng)操作,往往給患者帶來強(qiáng)烈的恐懼心理。手術(shù)中患者疼痛導(dǎo)致的體動(dòng)及應(yīng)激反應(yīng),影響手術(shù)操作的進(jìn)行及患者的身心健康,因此無痛人工流產(chǎn)術(shù)已成為現(xiàn)代化舒適醫(yī)療的重要組成部分。丙泊酚作為一種超短效靜脈全麻藥,常用于無痛人流術(shù),但其注射痛發(fā)生率高達(dá)90%,降低了患者對(duì)舒適化醫(yī)療的滿意度[1-3]。另外,丙泊酚呼吸循環(huán)抑制明顯,術(shù)中常發(fā)生低氧血癥威脅患者的生命安全。復(fù)合地佐辛麻醉可以減少術(shù)中丙泊酚的用量,從而減輕對(duì)循環(huán)呼吸的抑制作用,但術(shù)中呼吸循環(huán)抑制導(dǎo)致嚴(yán)重后果的情況仍有發(fā)生[4]。環(huán)泊酚是新型非巴比妥類靜脈麻醉藥物,同樣具有起效快、超短效的優(yōu)勢(shì),且注射痛少,呼吸循環(huán)抑制輕,研究表明環(huán)泊酚用于無痛人流術(shù)麻醉更為舒適安全[5-6]。目前尚未有研究測(cè)定環(huán)泊酚用于無痛人流術(shù)麻醉的半數(shù)有效劑量(median effective dose,ED50)。本研究旨在測(cè)定無痛人流術(shù)中環(huán)泊酚復(fù)合地佐辛的半數(shù)有效劑量,為臨床工作提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過,將2023年11月于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院自愿要求靜脈全身麻醉下人工流產(chǎn)術(shù)患者25例納入研究。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合人工流產(chǎn)術(shù)指征;(2)符合全身麻醉指征;(3)體重指數(shù)(body mass index,BMI)18～25 kg·m-2;(4)年齡≥20歲;(5)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí);(6)自愿簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)對(duì)無痛人流術(shù)有禁忌證的患者;(2)肝、腎功能異?；颊?(3)有吸毒史患者;(4)近期上呼吸道感染患者;(5)地佐辛或環(huán)泊酚注射液過敏的患者;(6)有嚴(yán)重呼吸睡眠暫停綜合征的患者;(7)有心血管系統(tǒng)疾病或精神異常的患者;(8)近1個(gè)月內(nèi)使用單胺氧化酶抑制劑、鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜藥物的患者。

1.2.3脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

(1)麻醉期間發(fā)生嚴(yán)重不良事件;(2)中途退出試驗(yàn);(3)參與其他相關(guān)試驗(yàn)。

1.3 麻醉方法

患者術(shù)前8 h禁食,術(shù)前2 h禁飲,進(jìn)入手術(shù)室后常規(guī)開放靜脈通路,監(jiān)測(cè)無創(chuàng)血壓(non-invasive blood pressure,NIBP)、心率(heart rate,HR)、心電圖(electrocardio-graph,ECG)及脈搏血氧飽和度(percutaneous oxygen saturation,SpO2),給予鼻導(dǎo)管吸氧(2 L·min-1)。先緩慢靜脈推注2.5 mg地佐辛注射液(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20080329),接著靜脈推注環(huán)泊酚注射液(遼寧海思科制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20220017),采用Dixon上下序貫法設(shè)定起始劑量為0.33 mg·kg-1,緩慢推注(推注時(shí)間>30 s),濃度梯度設(shè)為0.02 mg·kg-1,眼瞼反應(yīng)消失且宮腔操作5 min內(nèi)無體動(dòng)反應(yīng),判斷為有效(陰性),下1例患者用量需降低1個(gè)濃度梯度。二者有任1項(xiàng)不滿足,則判斷為無效(陽性),下1例患者需升高1個(gè)濃度梯度。對(duì)于反應(yīng)陽性患者需追加環(huán)泊酚注射液0.02 mg·kg-1直至麻醉成功。手術(shù)全程出現(xiàn)低血壓[平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressre,MAP)<70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或下降幅度大于基礎(chǔ)值的20%]、心動(dòng)過緩(心率<60次·min-1)時(shí)分別給予甲氧明(廣東華潤(rùn)順峰藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20050325)或阿托品(徐州萊恩藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H32021058)治療;出現(xiàn)低氧血癥(SpO2<90%),及時(shí)托下頜,必要時(shí)插入喉罩行機(jī)械通氣;如有過敏反應(yīng)(皮疹、哮喘甚至休克)暫停給藥,并給予地塞米松磷酸鈉(重慶萊美藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20150069)進(jìn)行抗過敏治療;手術(shù)時(shí)間超過15 min若再次發(fā)生體動(dòng)現(xiàn)象者追加適量環(huán)泊酚注射液。當(dāng)完成7個(gè)陽性-陰性反應(yīng)交叉點(diǎn)時(shí)終止研究。

1.4 觀察指標(biāo)

記錄患者一般資料(體重、ASA分級(jí)、年齡);記錄環(huán)泊酚注射液用量、是否眼瞼反射消失及發(fā)生體動(dòng)反應(yīng);記錄患者入室(T1)、給藥后即刻(T2)、手術(shù)擴(kuò)張宮頸(T3)及麻醉蘇醒(T4)時(shí)MAP、SpO2;記錄誘導(dǎo)期間有無注射痛(緩慢注射時(shí)詢問患者是否疼痛,評(píng)估采用NRS疼痛評(píng)分:0分無痛、1～3分輕度疼痛、4～6分中度疼痛、7～10分重度疼痛)、低血壓、低氧血癥、心動(dòng)過緩和過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

患者的ASA分級(jí)、年齡、體重情況,見表1?；颊哂盟幒驧AP在T2、T3時(shí)刻較T1下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);T4時(shí)刻與T1時(shí)刻比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.111);T3時(shí)刻較T2時(shí)刻下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037);T4時(shí)刻較T3、T2時(shí)刻回升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。SpO2在用藥后T2、T3、T4時(shí)刻均下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);T2與T4時(shí)刻相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.812),其余各時(shí)點(diǎn)間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

表1 患者一般情況

2.2 環(huán)泊酚復(fù)合地佐辛用于無痛人流術(shù)患者時(shí)環(huán)泊酚的ED50

環(huán)泊酚復(fù)合地佐辛用于無痛人流術(shù)患者時(shí)環(huán)泊酚的ED50為0.346 mg·kg-1,95% CI為0.322～0.376 mg·kg-1。環(huán)泊酚復(fù)合地佐辛用于無痛人流術(shù)患者時(shí)環(huán)泊酚的劑量序貫分布順序圖及Probit回歸模型圖,見圖1、2。

實(shí)心圓點(diǎn)代表陰性,空心圓點(diǎn)代表陽性。

圖2 Probit回歸模型圖

2.3 安全性評(píng)價(jià)

25例患者給藥后均未出現(xiàn)注射痛、過敏、心動(dòng)過緩,出現(xiàn)低血壓1例,給予2 mg甲氧明治療后血壓回升至正常范圍,出現(xiàn)低氧血癥2例,托下頜后患者SpO2逐漸回升至正常范圍。

3 討論

地佐辛是阿片受體激動(dòng)拮抗藥,鎮(zhèn)痛效果好,心血管影響小,無明顯的依賴作用,且地佐辛發(fā)生支氣管收縮和呼吸抑制較少,還可以誘導(dǎo)平滑肌松弛并減少副作用,例如惡心和嘔吐,因此在臨床中應(yīng)用廣泛[7-9]。研究發(fā)現(xiàn)地佐辛復(fù)合丙泊酚用于無痛人流優(yōu)于單純應(yīng)用丙泊酚麻醉,且安全性好[10-11]。但臨床中地佐辛復(fù)合丙泊酚麻醉,注射痛發(fā)生率高[12-14]。新型麻醉藥物環(huán)泊酚以丙泊酚活性結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)引入環(huán)丙基,具有丙泊酚麻醉的優(yōu)勢(shì),且效價(jià)強(qiáng)度是丙泊酚的4～5倍,通過γ-氨基丁酸A型受體介導(dǎo)氯離子通道,從而促使神經(jīng)元超極化,發(fā)揮抑制中樞神經(jīng)的作用[15-16]。此外,相對(duì)丙泊酚還有注射痛少,呼吸循環(huán)抑制輕的優(yōu)勢(shì)。在無痛胃鏡的研究中發(fā)現(xiàn)環(huán)泊酚鎮(zhèn)靜效果及蘇醒質(zhì)量都優(yōu)于丙泊酚[17-18]。因此本研究選擇環(huán)泊酚復(fù)合地佐辛作為麻醉藥物用于同樣短小、操作簡(jiǎn)單的無痛人流手術(shù)。

本研究為了計(jì)算樣本量進(jìn)行了預(yù)試驗(yàn),預(yù)試驗(yàn)中標(biāo)準(zhǔn)差為0.024 μg·L-1,標(biāo)準(zhǔn)誤為0.008 μg·L-1。根據(jù)Dixon和Massey的建議,需要估計(jì)ED50的樣本量由n=2×(標(biāo)準(zhǔn)差/標(biāo)準(zhǔn)誤)2得出[19-20],考慮到10%的脫落,樣本量至少需要20名患者。如果此樣本量在序貫試驗(yàn)中出現(xiàn)的“陽性～陰性”交叉少于7個(gè)時(shí),應(yīng)增加數(shù)量直至完成7個(gè)交叉。本研究中25例患者完成了7個(gè)交叉。研究顯示女性患者在胃鏡檢查時(shí)環(huán)泊酚的ED50為0.33 mg·kg-1[21],因此本研究選取0.33 mg·kg-1為起始劑量。本研究結(jié)果顯示,環(huán)泊酚復(fù)合地佐辛用于無痛人流術(shù)患者時(shí)環(huán)泊酚的ED50為0.346 mg·kg-1,95% CI為0.322～0.376 mg·kg-1。

研究中先在推注地佐辛注射液時(shí)詢問患者有無注射痛,以判斷輸液裝置是否妥善,以防在推注環(huán)泊酚注射液時(shí)由于輸液裝置的不合理放置而產(chǎn)生的偏倚,若此時(shí)出現(xiàn)注射痛或注射失敗,檢查裝置再次評(píng)估直至無異樣,推注環(huán)泊酚注射液判斷注射痛,在本研究中注射痛并未發(fā)生,與Wei等[22]的研究一致。

本研究中25例患者均未出現(xiàn)心動(dòng)過緩、過敏反應(yīng)。用藥后即刻及擴(kuò)張宮頸時(shí)血壓及血氧飽和度較入室后均有下降,而蘇醒時(shí)血壓與入室后無差別,血氧飽和度雖較入室后降低但較擴(kuò)張宮頸時(shí)回升,與賈暢等[23]的研究結(jié)果一致。值得注意的是患者在擴(kuò)張宮頸時(shí)血壓及血氧飽和度均至最低狀態(tài),一方面可能與環(huán)泊酚達(dá)到血藥濃度高峰有關(guān),另一方面可能與陰道擴(kuò)張時(shí)宮頸和子宮受到機(jī)械刺激,使迷走神經(jīng)興奮,導(dǎo)致心動(dòng)過緩、心律失常以及血壓下降有關(guān)[24-25]。本研究中擴(kuò)張宮頸時(shí)有1例患者出現(xiàn)低血壓,此患者環(huán)泊酚的給藥濃度為0.39 mg·kg-1,給予甲氧明后血壓回升至正常,其余患者在麻醉蘇醒時(shí)血壓回升至入室水平。2例出現(xiàn)低氧血癥的患者環(huán)泊酚給藥濃度分別為0.39 mg·kg-1和0.37 mg·kg-1,均高于本研究半數(shù)有效劑量0.346 mg·kg-1,在給予相應(yīng)的處理措施后恢復(fù)正常,所有患者在麻醉蘇醒期血氧飽和度恢復(fù)至環(huán)泊酚給藥即刻,雖然與入室時(shí)比較有所下降但仍在正常范圍內(nèi)。這也表明無痛人流手術(shù)中最值得關(guān)注的時(shí)期是在擴(kuò)張宮頸時(shí),此時(shí)如果大劑量使用環(huán)泊酚復(fù)合地佐辛誘導(dǎo)仍然會(huì)發(fā)生低血壓及低氧血癥。

4 小結(jié)

環(huán)泊酚復(fù)合地佐辛用于無痛人流術(shù)患者全麻誘導(dǎo)時(shí)環(huán)泊酚的半數(shù)有效劑量為0.346 mg·kg-1,安全性較好,可用于臨床推廣。本研究也有不足之處,研究人群僅限于BMI 18～25 kg·m-2,對(duì)于肥胖人群的合理用藥劑量還需進(jìn)一步研究探討;另外本研究未對(duì)患者的年齡進(jìn)行階段劃分,可能不同年齡階段的合理用藥劑量亦有不同,需要進(jìn)一步研究。