制藥企業研發質量管理體系存在的問題及對策

陳云霞，張貴芹，黃夢瑤

（山東魯抗醫藥股份有限公司，山東 濟寧 272021）

0 引言

2015年 “7·22事件” ，1 622個品種的核查，203個品種的現場核查，27 個品種涉嫌數據造假，1 323 個品種主動撤回或不予批準，該事件表明，保證數據可靠而建立的研發質量體系是基礎。藥品管理應當以人民健康為中心，堅持風險管理、全程管控、社會共治的原則，建立科學、嚴格的監督管理制度，全面提升藥品質量，保證藥品質量，保障藥品的安全、有效、可及。故制藥企業自身需加強研發質量體系的構建，以保證研發項目高質量、高效率的申報，確保公眾用藥安全有效[1-2]。

1 制藥企業研發質量體系存在的問題

1.1 研發人員質量意識薄弱

有的制藥企業研發人員單純重視能力和效率，一定程度上忽略了質量管理，例如項目前期調研信息不充分、調研人員未全面廣泛收集信息、專利到期情況不明確、國內外市場情況不清楚，造成產品進度滯后等問題；研究方案不具體，未評估項目可能存在的風險，未及時做好風險防控，從而出現項目數據完整性無法保證、研發進度與過程無法控制、研發質量無法保證等問題；項目研發過程中質量標準存在偏離，未及時評估其對產品質量的潛在影響，未及時采取糾正措施，上市后的產品存在風險。

1.2 管理制度不完善

文件化信息是組織需控制和保持的信息及其載體。制藥企業新產品研發的流程包括市場調研、產品論證、項目立項、技術開發、注冊申請等，會涉及調研報告、立項報告、實驗記錄、注冊資料等文件，如果未制定相應的制度對其進行規范管理，易造成立項程序不合規、研發進度滯后、研發實際支出超出預算、受托方資質不全、原始數據難以追溯和實驗結果真實性無法保證等問題。例如項目小試工藝摸索出現問題，與研發計劃偏離，源于項目異常處理的文件缺失，會造成項目暫緩。

1.3 研發質量相關制度執行困難

制藥企業生產嚴格按照GMP 要求執行。GMP的核心是最大限度地降低藥品生產過程中可能存在的風險（混淆、差錯、污染和交叉污染），但研發質量體系的核心是最大限度地降低研發過程可能存在的風險（科學性、規范性和真實性），樣品生產只是藥品研發工作一部分。研發質量體系需要參照GMP，但又不能照搬GMP，過度管理會影響研發工作的靈活性，管理不足會使研發行為失控。例如研發產品生產完成后，研發人員領用時隨意性較大，未按文件要求填寫物料領用審批單進行領用，造成產品賬物卡不一致。

1.4 研發向生產階段轉化困難

新產品在試機、中試和驗證批階段，研發人員對處方、生產工藝、供應商資質等資料的交接不清晰，缺少關鍵工藝參數和關鍵質量屬性的相關資料，產品研發階段未對原料藥生產設備、工藝、物料、安全等因素進行風險評估，導致生產階段問題不斷。例如為提高研發效率，藥品研究階段物料供應商的選擇考慮不充分；再例如選擇了小、散、差、獨供應商，導致生產階段供應商供貨能力不足或成本過高。如果生產階段新增供應商，會嚴重影響生產管理。

1.5 原始記錄管理不規范

一些研發人員為了趕項目進度，原始記錄的填寫不規范、不及時，無法保證數據的準確性、真實性和有效性等。例如，對照品使用記錄與原始記錄中的數據不一致，樣品送檢部門與檢測部門獲得的實驗數據不一致，原始記錄中信息、日期、簽名缺項空項等。

1.6 培訓管理不規范

上崗前未對員工進行培訓或者培訓內容不詳細，崗位操作SOP 不熟悉，GMP 知識理解不充分，易出現儀器操作生疏、樣品處理不規范等問題。此外，相關部門在培訓結束后，未對培訓效果進行評估，培訓效果無法保證。

2 改善研發質量管理的措施

2.1 強化研發人員的質量管理能力

研發人員不僅需要具備藥品創新能力，還需要熟知各個階段的法規要求及技術要求，例如藥物安全性研究、藥物的臨床試驗和藥物生產過程應分別符合《藥物非臨床研究質量管理規范》《藥物臨床研究質量管理規范》和《藥品生產質量管理規范》[3]。若項目出現問題，需具備對異常數據的判斷和組織處理能力，保證數據完整性以及可追溯、可追蹤。研發人員制定項目計劃應充分考慮項目難易，合理制定小試研究、中試及驗證批生產、生物等效性試驗、申報資料受理、完成發補資料提交及獲得藥品注冊證書等進度計劃，不可一概而論。

此外，對研發人員需要統一進行規范管理。項目負責人應掌握產品基本信息、制備工藝、處方信息、專利信息、質量標準、整體的開發思路等信息，對項目存在的疑問和難點也應做好方案。項目負責人應每月將項目進展形成月報發至項目管理人員，項目延遲應及時反饋給項目管理人員，并組織項目組成員召開會議，討論異常原因，制定下一步計劃措施，同時對原進度計劃進行調整修改[4-5]。開展 “質量月” 活動系列宣傳活動，營造全員談質量、重質量的活動氛圍。

培訓是一種有組織的知識傳遞、技能傳遞和信息傳遞的行為，組織公司具有豐富知識、經驗或較高技能的人員作為師資對研發人員進行培訓或者外出參加公司外的培訓，內訓與外訓相結合，集中培訓與自學相結合。培訓內容應包含但不限于企業文化、公司理念、新產品研發流程及優化、研發項目管理、工藝改進流程、研發成本管理、注冊法規知識、專業技術知識（包括微生物學、菌種保藏篩選、化工合成工藝、制劑技術）和GMP 知識，使研發人員的知識和技能符合全方位的要求，提高員工的履職能力、學習能力和創新能力，實現個人進步、組織進化。同時應加強培訓過程管理，培訓結束后，應對培訓內容進行效果評估，及時進行培訓總結及培訓資料歸檔，切實保證培訓質量和實際效果。

2.2 完善研發質量體系

研發質量體系應引入質量管理模塊，須開展內部審計、外部審計、CAPA，確保研發體系正常運行和有序開展[6]。與GMP 體系不同，研發質量體系內的部分流程，會隨著研發進程的不同，執行程度有所區別。

制藥企業應對研發項目開展一項有計劃性、以文件形式記錄、用來判定研發過程行為、嚴格遵循已建立的標準及遵守規范程序的審計活動。藥品研發階段，應根據項目節點，開展項目審計。結合各部門管理規程和藥品管理相關法律法規，通過對項目申報資料、記錄和臺賬等項目相關文件進行核查，確認項目相關工作內容符合申報要求。其內容范圍包括但不限于調研可行性、立項及委托試驗的合規性、實驗設計的合理性及科學性、機構與人員、設備、物料與產品、確認與驗證、文件管理、質量控制與質量保證、委托檢驗、數據完整性和真實性，具體審計內容如表1 所示。

表1 審計具體內容

企業應組織內部交流，交流內容包括審計收獲分享和研發經驗交流。在審計過程中，審計人員明確其他企業的優點和缺點，研發人員將通過審計經驗交流，取長補短提升企業管理水平。

2.3 建立研發管理制度

文件是信息及其傳承媒介，是體系建立、實施、保持和改進的必要條件和依據。制藥企業應根據研發過程制定文件予以規范研發過程，充分學習《藥品注冊管理辦法》《創新藥（化學藥）臨床試驗期間藥學變更技術指導原則（試行）》《藥物臨床試驗期間方案變更指導原則（試行）》等文件。起草新產品開發、研發偏差、研發變更、研發物料管理等文件，確保項目順利開展。新產品立項前應起草完整的調研報告，內容應包括產品基本信息、原研情況、參比制劑選擇、國內上市情況、知識產權情況、流行病學及臨床療效情況、市場情況等，并實現集體履行決策程序。

對委外項目，應確認受托方的資質，企業應嚴格按照合同履行程序，加強對CRO 公司的監管力度，合同中應明確約定項目進度計劃及違約條款。例如，如果驗證批節點推遲或制劑未在集采之前獲得批件，應扣除一定比例的合同額；如果合同在執行過程中發生變更，應嚴格履行決策程序。

2.4 加強研發過程監督

通過研發過程監督檢查，使研發產品的全過程處于受控狀態。項目質量管理人員應對項目的各個階段進行自檢。項目生產前自檢是指項目完成實驗室小試研究、即將進行中試或過渡批生產前，由研發質量管理人員組織進行的項目質量檢查，一般為對小試階段實驗設計的合理性和科學性，以及實驗數據的真實性、可靠性及可追溯性進行的系統檢查。項目申報前自檢是指項目在申報前由項目組成員自發對實驗資料、生產資料、檢驗資料、申報資料等各材料進行的系統性自檢，以確定是否具備申報條件。項目核查前自檢是指在企業即將進行研制現場或生產現場核查前，由相關人員組織企業相關部門對研發產品的研制現場、生產現場及其相關記錄等資料展開全面而又系統性的檢查。在檢查過程中，應及時記錄發現的問題或疑問，并與被審核項目人員或部門針對問題進行溝通交流。審計小組應及時匯總審計發現的問題，并與被審計項目組或崗位溝通制定相應的整改措施，根據審計結果出具審計報告。自檢報告內容應包括依據審計標準進行符合性評估、存在的主要問題、問題的描述、證據或建議、問題整改和追蹤情況等。整改完成后，應對整改報告進行歸檔管理。

2.5 加強新產品、新工藝生產管理

制藥企業研發階段應承擔藥品研制階段的安全性、有效性和質量可控性研究，負責工藝研究、分析方法的開發工作，并負責提供技術支持，提供擬生產的新產品或新工藝的相關資料交接。在試機和中試結束后，研發應交接項目的處方工藝、物料清單、供應商資質、原輔料質量研究資料、質量標準及檢測方法、清潔劑及清潔檢測方法、制劑藥理、毒性、安全性資料等。新產品首次生產時，研發負責人應跟蹤生產，對新產品工藝控制及產品質量提供技術支持。

新產品的研發與銷售數據息息相關。研發負責人應預測新產品的獲批時間，提前通知銷售部門制定新產品上市策劃方案，內容應包括策劃目標、產品特點、市場分析、產品定位、包裝策略（含商標）、價格策略、銷售渠道、市場推廣、宣傳策略等，確保新產品的銷售有序開展。

2.6 加強原始記錄管理

為保證檢測結果的準確性，每個環節都應進行嚴格管理和控制，原始記錄是重要憑證，是出具檢測報告的依據。檢測報告的質量往往受檢測記錄真實性、完善性和準確性的影響，因此要保證檢測原始記錄的規范和準確。原始記錄應體現檢測過程的原始性，以追有蹤、查有據的總體要求填寫原始記錄，不可漏記，以事后補記[7]。

原始記錄的數據必須真實，包括數值、單位。記錄必須在檢測全過程中按照操作程序步驟及時記錄，電子記錄應驗證，防止他人修改。例如，試驗數據出現異常，原始記錄中應詳細記錄，并將異常數據進行分析總結。另外，原始記錄中的信息應保持與輔助記錄的一致性。

3 結語

綜上所述，研發質量體系應以合規性作為前提。如果沒有研發質量體系，會導致無效的穩定性試驗、資源的浪費、違法成本的增加，甚至威脅企業的生存。研發質量體系的完善是保證研發過程科學性、規范性、真實性而建立的研發行為標準的總和。研發質量體系覆蓋范圍廣，包括組織架構與人員、文件與檔案、實驗管理、物料管理、廠房設施等。研發生命周期中的各個階段都應按照質量體系進行，保證數據溯源，降低研發風險[8]。