不同蛋白尿水平IgA腎病患者的臨床及病理特征分析

袁茜寧，董怡晨，卿玲玲，楊曉萍

摘要：目的? 探討不同蛋白尿水平的原發(fā)性IgA腎病患者臨床及病理特征。方法? 選取2010年1月-2021年12月石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院經(jīng)腎活檢診斷為IgA腎病患者204例，根據(jù)24 h尿蛋白定量水平將患者分為4組：＜0.3 g/d（A組，48例）、0.3～0.99 g/d（B組，67例）、1～1.99 g/d（C組，43例）、≥2 g/d（D組，46例）。比較四組臨床資料，并采用Spearman相關(guān)分析尿蛋白定量與臨床指標(biāo)的關(guān)系，采用Kaplan-Meier曲線分析腎臟累積生存率。結(jié)果? ①四組白蛋白（ALB）、總蛋白（TP）、肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）、總膽固醇（TC）、血清IgG、牛津分級(jí)、WHO分型比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；②Spearman相關(guān)分析顯示，隨著ALB、TP、eGFR、IgG降低及Scr、BUN、TC升高，24 h尿蛋白定量水平增加；③Kaplan-Meier曲線分析顯示，A組腎臟累積生存率較B組、C組、D組高，D組較B組、C組低。結(jié)論? IgA腎病病理分級(jí)與臨床指標(biāo)間存在密切聯(lián)系，隨著尿蛋白定量的增加，IgA腎病患者腎功能減退、病理改變損害程度加重、腎臟累積生存率下降。

關(guān)鍵詞：IgA腎病；病理特征；24 h尿蛋白定量；WHO分型；估算腎小球?yàn)V過率

中圖分類號(hào)：R692? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.08.020

文章編號(hào)：1006-1959（2024）08-0104-06

Analysis of Clinical and Pathological Characteristics of IgA Nephropathy Patients

with Different Proteinuria Levels

YUAN Qian-ning1，DONG Yi-chen2，QING Ling-ling2，YANG Xiao-ping2

（1.Shihezi University School of Medicine，Shihezi 832008，Xinjiang，China;

2.Department of Nephrology，the First Affiliated Hospital of Shihezi University School of Medicine，Shihezi 832008，Xinjiang，China）

Abstract：Objective? To investigate the clinical and pathological features of primary IgA nephropathy patients with different proteinuria levels.Methods? A total of 204 patients with IgA nephropathy diagnosed by renal biopsy in the First Affiliated Hospital of Shihezi University School of Medicine from January 2010 to December 2021 were selected. According to the level of 24-hour urinary protein quantification， the patients were divided into 4 groups： <0.3 g/d （group A， 48 patients）， 0.3-0.99 g/d （group B， 67 patients）， 1-1.99 g/d （group C， 43 patients）， ≥2 g/d （group D， 46 patients）. The clinical data of the four groups were compared， and the relationship between urinary protein quantification and clinical indicators was analyzed by Spearman correlation. Kaplan-Meier curve was used to analyze the cumulative survival rate of kidney.Results? ①There were significant differences in albumin （ALB）， total protein （TP）， creatinine （Scr）， urea nitrogen （BUN）， estimated glomerular filtration rate （eGFR）， total cholesterol （TC）， serum IgG， Oxford classification and WHO classification among the four groups （P<0.05）; ②Spearman correlation analysis showed that with the decrease of ALB， TP， eGFR， IgG and the increase of Scr， BUN and TC， the quantitative level of 24-hour urine protein increased; ③Kaplan-Meier curve analysis showed that the cumulative survival rate of kidney in group A was higher than that in group B， group C and group D， and the cumulative survival rate of kidney in group D was lower than that in group B and group C.Conclusion? There is a close relationship between the pathological grade of IgA nephropathy and clinical indicators. With the increase of urinary protein quantification， the renal function of patients with IgA nephropathy decreases， the degree of pathological damage increases， and the cumulative survival rate of kidney decreases.

Key words：IgA nephropathy;Clinical characteristics;24-hour urinary protein quantification;WHO classification;Estimate glomerular filtration rate

IgA腎病（immunoglobulin A nephropathy， IgAN）是指以IgA或IgA沉積于腎小球系膜區(qū)，主要依靠腎活檢確診的腎小球疾病，在我國腎小球疾病中最為常見，是終末期腎臟病（end stage kidney diseases， ESKD）的重要病因。目前IgA腎病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍是腎臟組織穿刺活檢術(shù)，但其為有創(chuàng)檢查，易導(dǎo)致出血等并發(fā)癥，因此存在一定局限性[1，2]。IgA腎病臨床表現(xiàn)的重要標(biāo)志是24 h尿蛋白定量（24 h-UP），且腎活檢時(shí)的蛋白尿一直被認(rèn)為是最重要的預(yù)后因素，但這些數(shù)據(jù)多來自于對(duì)大量蛋白尿患者的長期隨訪分析，對(duì)于少量蛋白尿患者多被認(rèn)為預(yù)后相對(duì)良好。但也有研究認(rèn)為[3]，少量蛋白尿患者隨著觀察時(shí)間的增加也會(huì)出現(xiàn)腎功能減退。對(duì)于蛋白尿水平與IgA腎病臨床及病理之間的關(guān)系仍未有明確定論，因此本研究根據(jù)24 h尿蛋白定量水平將IgA腎病分為四組，對(duì)不同蛋白尿水平的IgA腎病患者進(jìn)行臨床與病理資料分析，旨在探討蛋白尿水平與原發(fā)性IgA腎病患者臨床及病理之間的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 回顧性分析2010年1月-2021年12月石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院經(jīng)腎活檢診斷為IgA腎病患者204例臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞16歲；②eGFR≥15 ml/（min·1.73 m2）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤相關(guān)性腎病；②乙肝相關(guān)性腎炎患者；③其他繼發(fā)性IgA腎病（紫癜性腎炎、慢性肝病腎損害、狼瘡性腎炎等）；④臨床資料缺失較多患者。本研究已通過石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)同意（倫理審查批件號(hào)：KJX2021-043-01）。

1.2方法? ①社會(huì)人口學(xué)相關(guān)資料：性別、年齡、民族、吸煙史、腎病家族史、高血壓病史、糖尿病病史、血尿史、發(fā)病誘因等；②實(shí)驗(yàn)室資料：收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、平均動(dòng)脈壓（MAP）、空腹血糖（GLU）、血紅蛋白（Hb）、血漿白蛋白（Alb）、總蛋白（TP）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、血清甘油三酯（TG）、血清總膽固醇（TC）、血清尿酸（UA）、血清IgA、血清IgG、血清IgM、C3、24 h尿蛋白定量數(shù)據(jù)。采用CKD-EPI公式計(jì)算估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）；③腎臟病理資料：腎活檢組織標(biāo)本經(jīng)常規(guī)處理，行免疫熒光、光鏡和電鏡檢查，應(yīng)用直接免疫熒光法檢測(cè)免疫球蛋白及補(bǔ)體沉積。石蠟切片采用HE Masson PASM染色。光鏡標(biāo)本參考牛津分級(jí)進(jìn)行病理分級(jí)。IgAN牛津分型標(biāo)準(zhǔn)：？訩系膜細(xì)胞增生（M0/1）：系膜增殖積分＜0.5為M0，系膜增殖積分＞0.5為M1；？訪內(nèi)皮細(xì)胞增生（E0/1）：無或有；？訫節(jié)段性硬化或粘連（S0/1）：無或有；？訬腎小管萎縮或腎間質(zhì)纖維化（T0/1/2）：≤25%為T0，26%～50%為T1，＞50%為T2；？設(shè)細(xì)胞或纖維細(xì)胞新月體（C0/1/2）：無新月體為C0，＜25%為C1，＞25%為C2。WHO分型：Ⅰ型為輕微病變型；Ⅱ型為輕微病變型或伴有小的節(jié)段性增生；Ⅲ型為局灶或節(jié)段性腎小球腎炎型；Ⅳ型為彌漫系膜性病變伴有增生或硬化；Ⅴ型為彌漫硬化性腎小球腎炎型（＞80%的腎小球受累）。終點(diǎn)事件：定義為進(jìn)入ESKD[eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）]、與基線值比較Scr增加50%、腎臟替代治療、死亡。隨訪方式：收集患者治療后隨訪時(shí)間≥1年的門診復(fù)查、住院復(fù)查病歷資料，或通過電話隨訪等多種方式進(jìn)行隨訪，隨訪截止至2022年12月30日。根據(jù)24 h尿蛋白定量水平將患者分為4組：＜0.3 g/d（A組）、0.3～0.99 g/d（B組）、1～1.99 g/d（C組）、≥2 g/d（D組）。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料呈正態(tài)分布的用（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，非正態(tài)分布用[M（P25，P75）]表示，多組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以（n）表示，組間比較采用？字2檢驗(yàn)，多重比較采用Bonferroni校正。24 h尿蛋白定量與各臨床指標(biāo)間的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析，腎臟累積生存率采用Kaplan-Meier曲線，并用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1四組臨床資料比較? 四組ALB、TP、Scr、BUN、eGFR、TC、血清IgG比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；四組其余指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2四組病理資料比較? 四組牛津分級(jí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2；Spearman相關(guān)性分析顯示，尿蛋白水平與M（r=0.215，P=0.002）、C（r=0.342，P＜0.001）呈正相關(guān)，即隨著尿蛋白水平的增加，系膜細(xì)胞增生、新月體形成的比例增加。四組WHO分型比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=30.560，P=0.002），其中A組患者WHO分型病理類型為Ⅰ～Ⅳ型，B組患者以Ⅲ型為主，C組患者以Ⅲ型為主，D組患者以Ⅲ～Ⅴ型為主，對(duì)本組資料行Spearman等級(jí)相關(guān)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示r=0.299，P＜0.001，即尿蛋白與WHO分型之間存在正相關(guān)，尿蛋白越多，病理損害程度越重，見表3。

2.3尿蛋白定量與臨床指標(biāo)的相關(guān)性? Spearman相關(guān)性分析顯示，ALB、TP、eGFR、血清IgG與尿蛋白定量呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與Scr、BUN、TC呈正相關(guān)（P＜0.05），見表4。

2.4四組腎臟累積生存率比較? Kaplan-Meier曲線分析顯示，A組腎臟累積生存率高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=5.051，P=0.025）；A組腎臟累積生存率高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=7.256，P=0.007）；A組腎臟累積生存率高于D組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=22.708，P＜0.05）；B組腎臟累積生存率高于D組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=16.471，P＜0.001）；C組腎臟累積生存率高于D組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=7.707，P=0.006）；B組腎臟累積生存率與C組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=0.829，P=0.362），見圖1。

3討論

IgA腎病是全球最常見的腎小球腎炎，臨床及病理表現(xiàn)多種多樣，各個(gè)地區(qū)受地理環(huán)境影響其患病率也有所不同，尤其以亞洲人群最為常見。我國IgA腎病占所有腎小球疾病的32%～54%，有20%～40%的患者在疾病發(fā)生的20年之后進(jìn)展至ESKD[4]。蛋白尿是IgA腎病常見的臨床表現(xiàn)，其水平與腎臟病理損傷存在相關(guān)性，也被認(rèn)為是IgA腎病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素[5]。故，本研究回顧性分析我院現(xiàn)有病例資料，以期更加明確尿蛋白水平與IgA腎病病理損傷間的相互關(guān)系。

本研究對(duì)204例IgA腎病患者根據(jù)24 h尿蛋白水平進(jìn)行分組，對(duì)比四組臨床資料發(fā)現(xiàn)，四組Scr、BUN、eGFR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示尿蛋白水平與IgA腎病患者的腎功能密切相關(guān)；另外，四組Alb、TP比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且隨著蛋白尿的增加，血清白蛋白含量降低。廖瑩等[6]研究認(rèn)為，新月體比例的形成是導(dǎo)致低蛋白血癥的主要危險(xiǎn)因素。袁燕紅等[7]研究認(rèn)為，隨訪平均血清白蛋白水平對(duì)IgA腎病有預(yù)測(cè)價(jià)值。但本研究并未發(fā)現(xiàn)Alb對(duì)IgA腎病的預(yù)測(cè)價(jià)值，可能與本研究只分析了基線資料相關(guān)。

脂質(zhì)可導(dǎo)致腎損害，使系膜細(xì)胞增生、腎小管間質(zhì)病變，最終引起腎損害。本研究結(jié)果顯示，A組TC水平低于D組，可認(rèn)為血脂通過影響腎臟病理從而導(dǎo)致蛋白尿。有研究認(rèn)為[8]，血清IgG水平可影響IgA腎病的預(yù)后，IgA腎病患者中Gd-IgA1與特異性IgA抗體結(jié)合形成的免疫復(fù)合物沉積于腎小球系膜區(qū)引起系膜細(xì)胞增生及系膜基質(zhì)增加，進(jìn)而參與IgA腎病的發(fā)生和發(fā)展[9]。本研究中四組血清IgG比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與符育群[10]研究結(jié)果類似。對(duì)比四組患者病理資料發(fā)現(xiàn)，尿蛋白與WHO分型存在正相關(guān)，提示IgA腎病患者尿蛋白越多，其病理損害程度可能會(huì)越重，這與王曉宇等[11]的研究結(jié)論一致。但也有研究認(rèn)為[12]，尿蛋白水平與WHO分型之間無明顯相關(guān)性，因此該結(jié)論需要更多的相關(guān)研究證實(shí)。對(duì)于尿蛋白定量與牛津分級(jí)的關(guān)系，吳玲燕等[13]研究發(fā)現(xiàn)，尿蛋白定量重度組的IgA腎病患者其牛津分級(jí)E0、S0比例明顯低于輕、中度組，而M0、T0及C0比例均明顯低于輕度組，其認(rèn)為隨著尿蛋白水平的增加，IgA腎病患者病理損害呈現(xiàn)出加重的趨勢(shì)。Yau T等[14]研究表明，尿蛋白水平與系膜增生、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化、新月體形成呈正相關(guān)。本研究結(jié)果也顯示，ALB、TP、eGFR、血清IgG與尿蛋白定量呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與Scr、BUN、TC呈正相關(guān)（P＜0.05）。蛋白尿的出現(xiàn)大部分是由腎小球和/或腎小管功能異常引起[15]，蛋白尿可導(dǎo)致腎小球形成了高灌注、高濾過、高囊內(nèi)壓，從而導(dǎo)致腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生；蛋白尿也可通過濾過血漿蛋白質(zhì)的直接腎毒性作用引起腎小管間質(zhì)的損傷[16]，因此蛋白尿與腎臟病理之間存在密切的相關(guān)性，對(duì)于IgA腎病患者尿蛋白水平較高的這類人群，在腎活檢時(shí)臨床醫(yī)生更應(yīng)關(guān)注系膜增生、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化、新月體形成的評(píng)價(jià)。

蛋白尿已被證實(shí)是IgA腎病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，蛋白尿持續(xù)高水平則會(huì)導(dǎo)致近曲小管中蛋白堆積，從而加重腎臟病理損傷，最終造成腎功能惡化，對(duì)IgA腎病患者的預(yù)后產(chǎn)生不良影響[17]。一項(xiàng)歐洲大型隊(duì)列研究認(rèn)為[18]，IgA腎病患者尿蛋白＜0.5 g/d，其臨床預(yù)后可能更佳。另有研究認(rèn)為[19，20]，將尿蛋白降低至0.3 g/d以下預(yù)后更佳。本研究對(duì)四組累積生存率進(jìn)行分析，結(jié)果顯示A組腎臟累積生存率較B組、C組、D組高，D組較B組、C組低，說明尿蛋白水平與IgA腎病預(yù)后相關(guān)，尿蛋白＜0.3 g/d的IgA腎病患者其生存期更長。

綜上所述，IgA腎病患者的蛋白尿水平與ALB、TP、Scr、BUN、eGFR、TC、血清IgG，以及腎臟病理改變具有一定的相關(guān)性，蛋白尿較高的患者其腎臟累積生存率降低。因此，積極控制蛋白尿水平是延緩IgA腎病疾病進(jìn)展的重要部分。

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收稿日期：2023-03-12；修回日期：2023-04-07

編輯/杜帆