復方丹參滴丸聯合羥苯磺酸鈣治療糖尿病性視網膜病變臨床效果的meta 分析

尹宏萍 雷 濤 楊蕓藝 侯可可 陳 琳 沙雯君

上海中醫藥大學附屬普陀醫院內分泌科，上海 200062

糖尿病性視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病常見的微血管并發癥，以微血管瘤，視網膜內出血、滲出，甚至牽引性視網膜脫離為主要特征。DR在1 型糖尿病患者中發病率為10%～50%，在2 型糖尿病患者中發病率約為32%[1-2]。DR 被分為非增殖性糖尿病視網膜病變（nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）和增殖性糖尿病視網膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）[3]。羥苯磺酸鈣是一種公認的血管保護藥物，可用于改善微循環障礙，然而其副作用限制了其在臨床中的應用。故對于DR 患者，還應尋求更多新型有效的治法。復方丹參滴丸由丹參、三七、冰片組成，具有活血化瘀、理氣止痛、豁竅之功，廣泛用于糖尿病的治療[4-5]。然而，目前尚缺乏系統的證據來證實其臨床效果。故本研究進行了一項薈萃分析，以評估復方丹參滴丸作為補充治療DR 的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 數據庫和搜索策略

檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網、中國生物醫學文獻服務系統、PubMed、Embase、Web of Science 和Cochrane Library 建庫至2023 年7 月復方丹參滴丸聯合羥苯磺酸鈣治療DR 的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），中文關鍵詞為“復方丹參片”“復方丹參滴丸”“復方丹參”“羥苯磺酸鈣”“多貝斯”“導升明”“安多明”“2，5 二羥苯磺酸鈣”“2，5 二羥基苯磺酸鈣”“糖尿病視網膜病變”“糖網病”“糖尿病性視網膜病變”“非增殖性糖尿病視網膜病變”等，英文關鍵詞為“Fufang Danshen Dropping Pill”“Calcium Dobesilate”“Diabetic Retinopathy”等，均采用主題詞+自由詞檢索。

1.2 研究對象

納入標準：①所有患者均明確診斷為DR；②干預組以復方丹參滴丸聯合羥苯磺酸鈣為措施，對照組僅采用羥苯磺酸鈣治療；③至少納入1 項指標，包括臨床總有效率或眼部治療相關指標，如視野灰度、微動脈瘤體積、出血斑面積、黃斑厚度、視力、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），及不良事件發生率。排除標準：①干預對象為動物或非DR患者；②干預措施為與其他中藥或其他措施混合使用；③重復發表或缺乏結果數據。

1.3 數據提取和質量評估

兩名研究人員進行數據庫搜索以篩選文獻，并獨立摘錄相關信息。詳細信息包括作者、發表年份、年齡、性別、病程、樣本量、干預措施、時間、結局指標和不良事件。Cochrane 干預系統評價手冊被用于評估偏倚風險。

1.4 統計學方法

RevMan 5.3 及STATA 14 軟件用于系統評估和meta 分析。非連續性變量采用相對危險度（relative risk，RR）表示，連續性變量采用均值差（mean difference，MD）表示。所有效應量均報告95%CI。納入研究的異質性使用I2評估。I2＜50%或P＞0.1 表示組間不存在異質性，采用固定效應模型，反之采用隨機效應模型。研究間存在異質性，則用逐一排除法分析。若無法確定異質性的來源，則進行描述性分析。漏斗圖用于分析發表偏倚。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選過程和結果

通過檢索文獻數據庫共檢索到96 篇文章，最后納入11 項試驗。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 文獻基本特征

納入文獻共計11 篇RCT[6-16]，共計848 例患者，觀察組425 例，對照組423 例。見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 文獻偏倚評價

6 項研究[6,8,10,11,14,16]提到使用隨機數字表生成隨機序列，1 項研究[12]中的受試者按就診先后順序編號并按照奇偶數的形式進行分配。其余4 項研究[7,9,13,15]提到“隨機”，未詳細說明方法。所有研究均未明確提到分配隱藏。4 項研究[6,7,12,14]經患者同意或簽署知情同意書。見圖2～3。

圖2 Cochrane 風險偏倚評估

圖3 Cochrane 風險偏倚評估匯總

2.4 meta 分析

2.4.1 眼部治療相關指標 與對照組比較，試驗組視野灰度值、血管瘤體積、出血斑面積、黃斑厚度、VEGF、TNF-α 水平更低，視力更好（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組眼部治療相關指標比較

2.4.2 臨床總有效率 共8 項研究[7,9-15]報告了復方丹參滴丸的臨床總有效率，采用固定效應模型進行分析（I2=23%，P=0.24）。研究的匯總RR 值為1.26，95%CI（1.18，1.34），P＜0.000 01，提示復方丹參滴丸具有顯著的治療效果。見圖4。

圖4 聯合治療與單藥治療糖尿病視網膜病變的臨床總有效率比較

2.4.3 不良反應 僅1 項研究[8]記錄了治療過程中輕度的消化道不適癥狀，但兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。另4 項研究[9,10,12,14]未見不良反應報道。其余研究均未報告不良事件。

2.5 敏感性分析

通過敏感性分析，將孫悅[11]的研究從觀察VEGF的4 項研究中剔除后，I2=17%，P=0.30，MD=-14.92，95%CI（-17.22，-12.61），P＜0.000 01；將王篤親[6]的研究從觀察出血斑面積的6 項研究[6,7,10,12,14,16]中剔除后，I2=0%，P=0.85，MD=-0.80，95%CI（-0.86，-0.73），P＜0.00001，說明該文獻是造成出血斑面積異質性的主要原因。將黃應香等[8]的研究從觀察視力的4 項研究[7,8,14,16]中剔除后，I2=0%，P=0.58，MD=0.16，95%CI（0.12，0.20），P＜0.000 01。黃斑厚度與TNF-α 指標的MD 經模型轉換后變化不大，提示穩定性較好，結論可信度較高。見表3。

表3 敏感性分析

3 討論

DR 病理生理主要涉及微血管病變和視網膜神經變性。視網膜小動脈擴張可能是微血管功能障礙的早期生理指標[17]。黃斑異常增厚一般指黃斑積液導致的黃斑水腫，可導致視力喪失[18]。VEGF 是視網膜血管通透性和血管生成的有效誘導劑。TNF-α 是一種促炎性細胞因子，可增加白細胞對視網膜內皮的黏附和白細胞瘀滯及視網膜內皮細胞的通透性[19]。糖尿病患者的血清TNF-α 和VEGF 濃度高于健康對照組，且與DR 的分期呈正相關[20]。以上均是評估DR 進展的潛在生物標志物[21-22]。

DR 在中醫中屬于“視瞻昏渺”“云霧移睛”及“暴盲”等內障眼病范疇。復方丹參滴丸由丹參、三七、冰片組成，其中丹參的主要化學成分丹參酚酸可發揮抗氧化作用，已被證明可直接抑制酪氨酸激酶和蛋白激酶B 的磷酸化，從而阻止PDR 的內皮細胞增殖和血管生成[23]。三七中含有多種皂苷，其中人參皂苷Rk1強烈抑制VEGF 或糖基化終末產物誘導的人視網膜內皮細胞的通透性，并能顯著降低糖尿病小鼠中視網膜的血管滲漏[24-25]。冰片可促進丹參、三七的吸收。三者相輔相成，通過多個靶點和環節發揮作用。

本meta 分析納入了11 項RCT[6-16]，研究顯示聯合療法在治療DR 病變方面既能夠保證安全性外，還具有保護視網膜內皮細胞，抑制炎癥和抗氧化的作用。然而，該meta 分析存在一些局限性：首先，所納入的樣本量小，文獻質量低。大多數RCT 研究未明確表明隨機序列產生的具體方法、分配隱藏、盲法。其次，本研究納入的所有文獻均是中文文獻，可能導致結果片面性。故需更多大樣本量、高質量的多中心RCT 來證實復方丹參滴丸聯合羥苯磺酸鈣對DR 治療效果較好的證據。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。