尿神經(jīng)絲輕鏈、高密度脂蛋白及載脂蛋白A1在腦梗死患者認知功能障礙中的作用和預測價值

馬 莉 陳 陽 杜宇平 萬 琦 許 巖

中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇無錫 214044

缺血性腦梗死是一種最常見的腦血管病，約占所有腦血管疾病的85%，是由于各種原因造成腦動脈閉塞，引起相應供血區(qū)域腦細胞缺血、缺氧、壞死，出現(xiàn)相應功能障礙。神經(jīng)絲輕鏈（neuerofilament light chain，NfL）作為神經(jīng)絲的一個亞單位，最近被認為是缺血性腦梗死后神經(jīng)軸索損傷的標志物之一，對于缺血性腦梗死的診治及病變機制研究均有潛在的應用價值[1-2]。腦卒中后的神經(jīng)軸突損傷是其持續(xù)殘疾的主要病理機制之一[3]。近期有不少研究表明，血漿NfL 與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)，如缺血性腦梗死、腦梗死后認知功能障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）、蛛網(wǎng)膜下腔出血、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病等[4-9]。目前中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇四醫(yī)院新開展了尿神經(jīng)絲輕鏈（urine neuerofilament light chain，uNfL）檢測，關(guān)于uNfL 與PSCI、血清高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）和載脂蛋白A1（apolipoprotein A1，ApoA1）的相關(guān)性報道較少，其中HDL 和ApoA1既是評估血脂代謝異常的重要指標，也是影響缺血性腦梗死的重要因素。uNfL 可能與缺血性腦梗死的認知功能相關(guān)，是缺血性腦梗死發(fā)生認知功能障礙的預測指標；uNfL 可能與HDL 和ApoA1等血脂代謝指標相關(guān)，或可用于輔助防治缺血性腦梗死。為此，本研究擬考察uNfL 與PSCI、外周血HDL 和ApoA1的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2021 年1 月至2023 年1 月于中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇四醫(yī)院住院確診的缺血性腦梗死患者89 例作為研究對象。根據(jù)簡易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）不同，將患者分為認知功能正常組（52 例）和認知功能障礙組（37 例）。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇四醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準（20230303）。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入及排除標準

納入標準：①符合缺血性腦梗死診斷標準[10]；②首次發(fā)病；③年齡≥18 歲；④所有受試者對治療知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：①半年內(nèi)患急性心肌梗死、周圍血管閉塞性疾病、有嚴重創(chuàng)傷或重大手術(shù)；②既往存在酒精或藥物中毒史；③合并嚴重的心、肺、肝和腎功能障礙；④合并蛛網(wǎng)膜下腔腦出血、帕金森綜合征、阿爾茨海默病；⑤合并腫瘤、傳染性或免疫疾病；⑥既往有認知功能下降病史；⑦存在意識障礙，依從性差，難以配合檢查；⑧排尿障礙不能留取中段尿；⑨妊娠期或哺乳期女性。

1.3 觀察指標及方法

1.3.1 輔助檢查及血液指標 采集所有受試者的空腹外周血，采用全自動生化儀檢測HDL 和ApoA1。無菌條件下收集清晨中段尿，2 h 內(nèi)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測尿中的uNfL。

1.3.2 神經(jīng)功能缺失程度評分 由同1 名經(jīng)過培訓的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師嚴格依據(jù)MMSE 的評分標準進行評分[11]。MMSE 評分≥24 分，表明患者的認知功能評分正常；MMSE 評分＜24 分，表明患者有不同程度的認知障礙。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，比較采用t 檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗；logistic 回歸模型進行缺血性腦梗死患者認知功能障礙的影響因素分析，受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估缺血性腦梗死患者認知功能障礙的預測價值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組uNfL、HDL 和ApoA1 比較

認知功能障礙組uNfL 高于認知功能正常組，HDL和ApoA1 低于認知功能正常組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組uNfL、HDL 和ApoA1 比較（）

表2 兩組uNfL、HDL 和ApoA1 比較（）

注uNfL：尿神經(jīng)絲輕鏈；HDL：高密度脂蛋白；ApoA1：載脂蛋白A1。

2.2 缺血性腦梗死患者認知功能障礙的影響因素logistic 回歸分析

多因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示，uNfL、HDL、ApoA1均是缺血性腦梗死患者認知功能障礙的獨立影響因素（P＜0.05）。見表3。

表3 缺血性腦梗死患者認知功能障礙的影響因素的logistic 回歸分析

2.3 缺血性腦梗死患者認知功能障礙的預測價值分析

uNfL 靈敏度、特異度高于HDL 和ApoA1；uNfL的曲線下面積大于HDL 和ApoA1（P＜0.05）。見圖2、表4。

uNfL：尿神經(jīng)絲輕鏈；HDL：高密度脂蛋白；ApoA1：載脂蛋白A1；ROC：受試者操作特征。

表4 uNfL、HDL、ApoA1 對缺血性腦梗死患者認知功能障礙的預測價值

圖2 uNfL、HDL、ApoA1對缺血性腦梗死患者認知功能障礙預測價值的ROC 曲線

3 討論

NfL 是軸突中神經(jīng)元細胞骨架的主要組成部分，在神經(jīng)元上特異性表達。生理狀態(tài)下，NfL 的表達較為穩(wěn)定，在外周血和尿液的含量較少，幾乎檢測不到。NfL 是一種很有預測性的血清生物標志物，用于評價許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如外傷、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[12-13]。研究顯示，NfL 水平與認知功能障礙相關(guān)疾病密切關(guān)聯(lián)，如NfL 水平與帕金森病患者的認知功能相關(guān)指標緊密相關(guān)，阿爾茨海默病患者中NfL 升高伴隨淀粉樣蛋白42（beta-amyloid 42，Aβ42）降低及p-tau 的升高，再如ALS 的運動神經(jīng)元損害時血漿NfL 會升高，血漿水平升高基于血腦屏障破壞[14-16]。NfL 的升高并不是運動神經(jīng)元變性所特有的，也來源于皮質(zhì)和脊髓神經(jīng)元的損傷[17]。

本研究結(jié)果顯示，uNfL 越高，腦梗死患者的認知障礙也越高。中樞神經(jīng)系統(tǒng)因缺血后皮質(zhì)和神經(jīng)元軸索受到破壞導致皮層認知功能障礙，當神經(jīng)元損傷時，血漿NfL 和uNfL 均升高，NfL 在缺血性梗死6 個月內(nèi)持續(xù)升高[18-19]。報道顯示，血漿NfL 的水平在蛛網(wǎng)膜下腔出血的早期腦損傷階段（early brain injury,EBI）即可升高，且與疾病的嚴重程度相關(guān)，EBI 血漿NfL越高，發(fā)病的死亡率也顯著增高，提示血漿NfL 對于神經(jīng)元損傷和神經(jīng)元死亡有較高的預測性[20]。Harris等[21]檢測顯示，血漿NfL 和uNfL 呈現(xiàn)相似的診斷效能。但Singh 等[22]認為，與血漿NfL 比較，uNfL 表達輔助診斷多發(fā)性骨髓瘤等疾病的效能更高，uNfL 檢出的陽性案例，但血漿NfL 未檢出，與血漿NfL 比較，uNfL 在預測腦梗死的神經(jīng)元損傷和認知功能障礙有一定優(yōu)勢。進一步，血脂代謝異常可引發(fā)動脈硬化，血液中的脂肪含量過高時，可沉淀在動脈內(nèi)膜，刺激內(nèi)膜纖維組織增生，誘導粥樣斑塊形成，縮小甚至堵塞管腔，久而久之造成腦梗死。HDL 對動脈粥樣硬化保護功能包括促進動脈壁巨噬細胞的膽固醇流出的能力、抗氧化和抗炎作用，以及對內(nèi)皮細胞的保護作用[23]；ApoA1存在于HDL中，是HDL 的主要載脂蛋白，有研究表明，其在大血管閉塞性腦梗死的大鼠模型中ApoA1存在血管保護作用[24]。本研究通過logistic 回歸分析，uNfL、HDL、ApoA1被確定為缺血性腦梗死患者認知功能障礙的獨立影響因素。且相較于HDL 和ApoA1，uNfL 在預測缺血性腦梗死患者的認知功能障礙方面具有更高的靈敏度、特異度和AUC 面積。類似的研究表明，脂質(zhì)生物標記物水平與神經(jīng)變性疾病ALS 存在因果關(guān)系，HDL 和ApoA1與ALS 的關(guān)聯(lián)有助于癥狀前生物標志物的探索和治療靶向性[25]。本研究也存在不足：①僅檢測了單個時間點的生物樣本，未能反映腦梗死發(fā)病過程uNfL、HDL 和ApoA1的動態(tài)變化；②樣本量較小，難以避免結(jié)果存在偏倚性。

綜上，uNfL、HDL 和ApoA1在缺血性腦梗死患者的認知功能障礙中均有重要的預測價值，尤其是uNfL。這為識別高風險患者、制訂預防策略和評估治療效果提供了重要的生物學依據(jù)。未來的研究應進一步探討這些生物標志物與腦梗死、認知障礙之間的機制性關(guān)系，以及如何在臨床實踐中更好地利用這些標志物。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。