基于國家中藥復方專利探討酒精性肝病的用藥規律

蘇 新 江 鋒 高 悅 薛 婧

1.北京中醫藥大學第一臨床醫學院，北京 100700；2.北京中醫藥大學東直門醫院消化科，北京 100700

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是長期大量飲酒導致的系列肝臟疾病譜，包括酒精性脂肪肝、肝炎、肝纖維化和肝硬化等慢性肝病[1]。ALD 是酒精相關疾病中死亡率最高的，發病率呈上升趨勢，已成為我國最主要的慢性肝病之一[2-3]。常規西醫治療效果較為局限[4-5]。研究顯示，中醫藥治療ALD 有獨特優勢，能夠通過多個靶點對不同階段產生效用[6-8]。本研究通過檢索國家專利數據庫中治療ALD 的中藥復方數據，探討其用藥規律，以期為中醫藥治療ALD 提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據檢索

在中國專利公布公告網（http：//epub.cnipa.gov.cn）高級檢索界面，以“發明名稱=（酒精性肝病or酒精性脂肪肝or酒精性肝炎or酒精性肝纖維化or酒精性肝硬化）AND（中醫or 中藥or 方劑or 草藥or 中成藥）”為檢索式，檢索1985 年9 月至2023 年7 月所有治療ALD 的中藥復方。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準①明確提出具有治療ALD 作用的中藥復方；②口服用藥；③有明確的中藥組成，含少數民族醫藥及中藥提取物。

1.2.2 排除標準①非治療性專利；②復方中包含西藥；③提取物來源不明；④動物實驗等。

1.3 數據規范與錄入核對

參考《中華人民共和國藥典》[9]和《中藥學》[10]對錄入的中藥名稱進行規范化處理，如“生麥、生麥芽”規范為“麥芽”，“元胡、元胡索”規范為“延胡索”。藥物組成相同但用量不同的專利可重復錄入，藥物組成及用量相同的專利僅錄入1 次。

數據錄入核對由3 名研究者獨立完成，首先其中2 名研究者根據遴選標準獨立進行文獻篩選，并將數據提取至Excel 軟件建立數據庫，再交叉核對數據無誤后，由第3 名研究者審核并進行一致性校驗。

1.4 統計學方法

使用古今醫案云平臺（V2.3.5）“數據挖掘”模塊進行藥物頻次統計，藥物性味、歸經、功效分析與聚類分析。采用IBM SPSS Modeler 18.0 進行Apriori 關聯規則分析。

2 結果

2.1 藥物頻次統計

本研究最終納入55 項專利，涉及270 味中藥，共計595 次。用藥頻次最高的是丹參。見表1。

表1 藥物頻次分布（頻次＞5）

2.2 藥物屬性分析

2.2.1 性味歸經 藥味以寒、溫為主，藥性以苦、甘居多，多歸肝、脾、胃、肺經。見圖1。

圖1 藥物性味歸經分布

2.2.2 藥物功效 專利復方多用清熱解毒、利水滲濕、潤腸通便與利濕退黃類中藥。見圖2。

圖2 藥物功效分布（百分比前15 位）

2.3 藥物關聯規則分析

設置支持度≥0.10，置信度≥0.80，最大前項數為2。分析顯示，支持度最高藥對為柴胡-丹參，支持度最高角藥為柴胡+丹參-澤瀉。見表2～3、圖3。

圖3 藥物關聯規則網絡（頻次≥5）

表2 中藥二項關聯規則（支持度前5 位）

表3 中藥三項關聯規則（支持度前5 位）

2.4 聚類分析

對前20 位高頻藥物進行聚類分析，聚類方法選擇“最長距離法”，距離類型選“絕對值距離”。以最長距離19 為界，得到3 類藥物組合。見圖4。

圖4 前20 位高頻藥物聚類分析

3 討論

ALD 屬于中醫學“酒疸”“酒癖”“酒臌”等范疇，長期大量飲酒是關鍵病因[11]。本病是在稟賦不足、脾胃虛弱的基礎上，感受濕熱酒毒而成，具有本虛標實的特點[12]。病位在肝，與脾胃、腎密切相關[13]。

藥物屬性分析結果表明，方中多用苦、甘、寒、溫之藥，主入肝、脾、胃及肺經。《素問·藏氣法時論》言“肝苦急，急食甘以緩之……脾苦濕，急食苦以燥之”，苦寒相伍又可清熱解毒。亦恐苦寒傷胃，以溫藥調和，以防傷正。“酒者，熟谷之液也”，脾胃為水谷運化之本，脾胃健運，則水液代謝如常，濕無內蘊。肝生于左而肺藏于右，肝升肺降，可調節一身之氣，氣行則水濕盡去，故亦用藥入肺。

用藥功效分析顯示，專利復方以清熱解毒藥為主，次以利水滲濕、潤腸通便、利濕退黃。酒為濕熱有毒之品，濕熱是本病的基本病理因素，痰濁、氣郁、瘀血則是本病不同發展階段的關鍵病理因素[14]。治療以利濕清熱為總綱，分期論治，初期重調和肝脾，中期重化瘀散結，末期重扶正消積[15-16]。潤腸通便藥的高頻運用，側面證明了“肝與大腸相通”理論的科學性。ALD患者常伴腸道微生態失調[17]。酒精會導致腸道微生態的紊亂、腸道屏障的破壞與菌群的移位，進而介導肝臟損傷[18]。益生菌等微生物在ALD 中的治療作用逐漸被重視[19-20]。“從腸治肝”可能是中醫藥治療本病的新思路。

綜合用藥頻次與配伍關聯規則分析結果，丹參、澤瀉、柴胡為治療ALD 的高頻藥物，相互之間的組合為常用藥對，具有較高的支持度。丹參主入血分，功善活血祛瘀；澤瀉專主滲瀉，長于利水化濕。二者配伍，活血祛瘀，利水瀉熱，可除本病“瘀、濕、熱”的病理因素。柴胡為疏肝解郁之要藥，肝氣調達，則痰瘀自除。常用山楂消積散瘀、破氣化痰，以增強丹參活血化瘀之力；以茵陳“利水道而瀉濕淫，消瘀熱而退黃疸”。研究表明，丹參、澤瀉、柴胡、山楂、茵陳具有抗氧化、抑制脂質化等保肝作用，可有效防治ALD[21-25]。此外，穿山龍、穿破石、千斤拔、當藥、洋金花之間有較強的關聯。前3 者長于祛風除濕、消瘀解毒；當藥主清利濕熱、解黃疸；洋金花尤善除濕止痛[26]。方隨法出，法隨證立，可見濕毒在本病中的重要作用。

聚類分析將前20 味高頻藥物分為三組，第一組：澤瀉、山楂、丹參、柴胡，活血化瘀、利濕化濁；第二組：茵陳、白術、虎杖、大黃、決明子，清熱解毒、利濕退黃；第三組：葛根、青皮、赤芍、黃芪、茯苓、蒲公英、洋金花、甘草、白芍、郁金、陳皮，行氣解郁、健脾益氣。該結果進一步揭示了濕熱內蘊、氣滯血瘀、痰瘀互結是ALD 的常見證型。

綜上，本研究通過分析治療ALD 的中藥復方專利，發現中醫藥治療本病以清熱解毒為基本治法，注重寒溫并用，從腸治肝。該研究可為中醫藥治療酒精性肝病提供思路和參考依據。

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