阿達(dá)木單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎患者的效果及其對(duì)炎性反應(yīng)及骨形成生物活性蛋白水平的影響

員曉佩 許 瑞 侯紅霞

河南省三門(mén)峽市中心醫(yī)院 1 藥學(xué)部 2 風(fēng)濕免疫科 472000

強(qiáng)直性脊柱炎是脊柱的慢性進(jìn)行性炎癥疾病,屬于多基因遺傳病,病變主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱關(guān)節(jié)、椎旁軟組織及外周關(guān)節(jié),嚴(yán)重者可發(fā)生脊柱畸形和關(guān)節(jié)強(qiáng)直[1]。患者臨床可表現(xiàn)為腰背痛、脊柱強(qiáng)直、髖、膝或踝關(guān)節(jié)痛,隨著病情的進(jìn)展,患者可發(fā)生駝背,部分患者還可有眼紅、眼痛、咳嗽、大小便失禁等關(guān)節(jié)外表現(xiàn),嚴(yán)重影響患者身心健康[2]。非甾體類(lèi)抗炎藥、抗風(fēng)濕藥是臨床治療強(qiáng)直性脊柱炎的常用藥物,能夠在一定程度上抑制炎癥反應(yīng),緩解臨床癥狀,但仍有部分患者經(jīng)充分治療后存在明顯癥狀,有待進(jìn)一步改進(jìn)治療方案。阿達(dá)木單抗屬是重組全人源免疫球蛋白單克隆抗體的一種,能夠調(diào)節(jié)骨代謝及炎癥反應(yīng)[3]。基于此,本研究給予強(qiáng)直性脊柱炎患者阿達(dá)木單抗治療,并分析對(duì)炎性反應(yīng)及骨形成生物活性蛋白水平的影響,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2020年1月—2022年3月收治的89例強(qiáng)直性脊柱炎患者作為研究對(duì)象,采用抽簽法分組。對(duì)照組44例,男26例,女18例;年齡15～33(23.09±4.34)歲;病程2～10(5.70±1.91)年;骶髂關(guān)節(jié)CT分級(jí):Ⅰ級(jí)21例,Ⅱ級(jí)13例,Ⅲ級(jí)7例,Ⅳ級(jí)3例;疾病分類(lèi):中軸合并外周關(guān)節(jié)型34例,中軸型10例。研究組45例,男30例,女15例;年齡15～32(22.61±4.63)歲;病程2～10(5.91±1.85)年;骶髂關(guān)節(jié)CT分級(jí):Ⅰ級(jí)23例,Ⅱ級(jí)9例,Ⅲ級(jí)8例,Ⅳ級(jí)5例;疾病分類(lèi):中軸合并外周關(guān)節(jié)型32例,中軸型13例。兩組患者一般資料比較,無(wú)顯著性差異(P>0.05),研究可比。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合強(qiáng)直性脊柱炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];②入組前3周內(nèi)未接受非甾體類(lèi)抗炎藥治療;③患者知情且同意;④下腰背痛持續(xù)時(shí)間≥3個(gè)月;⑤認(rèn)知功能良好,能夠配合治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)CT檢查,脊柱已經(jīng)完全強(qiáng)直;②合并其他脊柱性關(guān)節(jié)疾病、免疫系統(tǒng)疾病或傳染病患者;③合并惡性腫瘤或重要臟器感染患者;④哺乳期患者及孕婦;⑤既往存在骶髂關(guān)節(jié)外傷史患者。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)治療。來(lái)氟米特片(生產(chǎn)廠家:福建匯天生物藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20050175,規(guī)格:10mg)口服,10mg/次,1次/d;柳氮磺吡啶腸溶片(生產(chǎn)廠家:上海信誼天平藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H31020557,規(guī)格:0.25g)口服,0.5g/次,2次/d,8周后調(diào)整為2次/d,0.25g/次。研究組在此基礎(chǔ)上增加阿達(dá)木單抗注射液(生產(chǎn)廠家:Vetter Pharma-Fertigung GmbH &Co.KG,注冊(cè)證號(hào)S20160020,規(guī)格:40mg),皮下注射,1次/2周,40mg/次。兩組患者均治療30周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 脊柱功能:治療前1d,治療30周末,采用Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)性指數(shù)(BASDAI)評(píng)分、Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)(BASFI)評(píng)分、Bath強(qiáng)直性脊柱炎綜合評(píng)價(jià)(BAS-G)評(píng)分對(duì)兩組患者脊柱功能進(jìn)行評(píng)估。BASDAI評(píng)分共5個(gè)條目,每個(gè)條目0～10分,總分50分,分值越高脊柱活動(dòng)度越差;BASFI評(píng)分、BAS-G評(píng)分均為10個(gè)條目,每個(gè)條目0～10分,總分100分,分值越高脊柱功能越差。

1.3.2 炎性反應(yīng)水平:治療前1d,治療30周末,采集兩組患者靜脈血3mL,應(yīng)用酶聯(lián)免疫分析法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。

1.3.3 骨形成生物活性蛋白水平:治療前1d,治療30周末,采集兩組患者靜脈血3mL,應(yīng)用酶聯(lián)免疫分析法檢測(cè)血清骨硬化蛋白(SOST)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP-2)水平。

1.3.4 不良反應(yīng):記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 脊柱功能 治療后,研究組患者BASDAI評(píng)分、BASFI評(píng)分、BAS-G評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組患者脊柱功能比較分)

2.2 炎性反應(yīng) 治療后,研究組患者IL-6、CRP、TNF-α水平均低于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組患者炎性反應(yīng)水平比較

2.3 骨形成生物活性蛋白 治療后,研究組患者SOST水平高于對(duì)照組,BMP-2水平低于對(duì)照組,差異顯著(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組患者骨形成生物活性蛋白水平比較

2.4 不良反應(yīng) 對(duì)照組出現(xiàn)皮膚瘙癢3例、惡心嘔吐4例、轉(zhuǎn)氨酶升高2例。研究組出現(xiàn)皮膚瘙癢4例、惡心嘔吐3例、轉(zhuǎn)氨酶升高4例。兩組患者皮膚瘙癢、惡心嘔吐及轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率比較,無(wú)顯著性差異(χ2=0.001、0.001、0.156,P=0.975、0.975、0.693>0.05)。

3 討論

強(qiáng)直性脊柱炎是臨床常見(jiàn)的慢性炎癥性疾病,其病因不明,可能與遺傳、環(huán)境、細(xì)菌感染、免疫等因素有關(guān)[5]。本病起病慢且隱匿,患者早期可出現(xiàn)腰骶部鈍痛、晨僵,半夜痛醒翻身困難,隨著疾病的進(jìn)展,疼痛可逐漸向胸部、頸部脊椎發(fā)展,嚴(yán)重影響患者生命健康。現(xiàn)臨床治療強(qiáng)直性脊柱炎患者多采用非甾體類(lèi)抗炎藥、抗風(fēng)濕藥,能夠在一定程度上改善腰背疼痛、關(guān)節(jié)腫脹等癥狀,但在改善患者骨代謝方面效果欠佳,亟待進(jìn)一步改進(jìn)治療措施。阿達(dá)木單抗是一種新型TNF-α拮抗劑,具有抑制炎癥因子釋放、調(diào)節(jié)骨代謝的雙重作用,本研究將其應(yīng)用于強(qiáng)直性脊柱炎患者的治療中,取得良好效果。

強(qiáng)直性脊柱炎患者由于體內(nèi)免疫功能紊亂,產(chǎn)生大量炎癥因子,而炎癥因子能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞及成纖維細(xì)胞釋放金屬蛋白酶,損傷相關(guān)組織,加重患者病情[6]。TNF-α由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生,是一種促炎細(xì)胞因子,水平過(guò)高提示機(jī)體炎癥反應(yīng)嚴(yán)重[7];CRP指在機(jī)體受到感染或組織損傷時(shí),血漿中急劇上升的蛋白質(zhì),是反映基于炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度的特異性指標(biāo);IL-6是細(xì)胞因子的一種,由成纖維細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等細(xì)胞產(chǎn)生,水平升高提示機(jī)體存在炎癥反應(yīng)。本文結(jié)果顯示,治療后,研究組患者BASDAI評(píng)分、BASFI評(píng)分、BAS-G評(píng)分及IL-6、CRP、TNF-α水平均低于對(duì)照組,提示阿達(dá)木單抗聯(lián)合常規(guī)治療能夠有效改善強(qiáng)直性脊柱炎患者脊柱功能,減輕炎癥反應(yīng)。常規(guī)治療中來(lái)氟米特是異噁唑類(lèi)免疫抑制劑的一種,具有抗增殖活性,進(jìn)入機(jī)體后能夠抑制二氫乳清酸脫氫酶生成,減輕因免疫功能紊亂誘發(fā)的炎癥反應(yīng),抑制關(guān)節(jié)組織的損傷;柳氮磺吡啶能夠于腸道中降解生成5-氨基水楊酸,從而發(fā)揮抗炎效果,減輕炎癥反應(yīng)造成的關(guān)節(jié)損傷,減輕患者臨床癥狀[8]。但常規(guī)治療對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)無(wú)直接作用,整體治療效果欠佳。而阿達(dá)木單抗能夠結(jié)合并阻斷TNF-α與p55和p75細(xì)胞表面TNF-α受體的相互作用,特異性抑制TNF-α表達(dá)細(xì)胞,同時(shí)該藥還能調(diào)控TNF-α誘導(dǎo)或調(diào)節(jié)的生物應(yīng)答,降低血清炎癥因子水平,減輕炎癥反應(yīng)對(duì)關(guān)節(jié)組織的損傷[9],協(xié)同常規(guī)治療,于不同靶點(diǎn)發(fā)揮抗炎效果,有效改善患者腰背疼痛、關(guān)節(jié)腫脹等癥狀,提高脊柱功能。

強(qiáng)直性脊柱炎患者由于滑膜出現(xiàn)炎癥性病變,可促使細(xì)胞因子生長(zhǎng),促使局部滑膜組織血管化,誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞轉(zhuǎn)化為骨性細(xì)胞,進(jìn)而形成骨贅增生、全關(guān)節(jié)骨化強(qiáng)直,加重患者病情[10]。BMP-2是體內(nèi)誘導(dǎo)骨和軟骨形成的主要因子,刺激脫氧核糖核酸的合成和細(xì)胞的復(fù)制,促使間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞,其水平過(guò)高提示患者存在骨質(zhì)增生情況;SOST是一種骨形成的負(fù)調(diào)控因子,具有抑制骨形成的作用,能夠減輕患者骨質(zhì)增生情況。本文結(jié)果顯示,治療后,研究組患者SOST水平高于對(duì)照組,BMP-2水平低于對(duì)照組,提示阿達(dá)木單抗聯(lián)合常規(guī)治療能夠有效改善骨形成生物活性蛋白水平。常規(guī)治療能夠在一定程度上調(diào)節(jié)免疫功能紊亂情況,降低炎癥反應(yīng)水平,改善因炎癥反應(yīng)誘發(fā)的骨細(xì)胞增殖,從而調(diào)節(jié)骨形成生物活性蛋白水平。但常規(guī)治療作用較為局限,治療效果尚存在一定提升空間。研究在此基礎(chǔ)上增加阿達(dá)木單抗,該藥能夠通過(guò)拮抗TNF-α,有效抑制局部炎癥反應(yīng),減輕炎癥因子誘發(fā)的骨代謝紊亂,抑制骨破壞和骨形成,調(diào)節(jié)病理性成骨[11],與來(lái)氟米特、柳氮磺吡啶發(fā)揮協(xié)同作用,有效改善其骨形成生物活性蛋白水平。本文結(jié)果顯示,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,無(wú)顯著性差異,提示阿達(dá)木單抗聯(lián)合常規(guī)治療安全性較高。

綜上所述,阿達(dá)木單抗聯(lián)合常規(guī)治療能夠有效提高強(qiáng)直性脊柱炎患者脊柱功能,減輕炎癥反應(yīng),調(diào)節(jié)骨形成生物活性蛋白水平,且安全性高。本研究中主要不足在于,納入樣本為同一所醫(yī)院,有待后期大數(shù)據(jù)研究佐證。