地西他濱聯合三氧化二砷治療老年非急性早幼粒細胞白血病的效果

尉 巍

泗陽醫院血液科,江蘇省泗陽縣 223700

老年非急性早幼粒細胞白血病(Acute promyelo-cytic leukemia,APL)是造血干細胞克隆性惡性腫瘤。隨著近年來人口老齡化趨勢,以及化學藥物接觸史增加,其他惡性腫瘤患者放、化療周期的延長,老年非APL的發病率增加顯著,發病中位年齡亦接近70歲[1]。在過去十多年中,雖然年輕非APL患者的治愈率顯著提高,但老年非APL患者治愈率仍較低,5年生存率僅5%～10%[2]。老年非APL患者具有高齡、臟器功能衰退、免疫功能衰退、個體化差異較大,總體緩解率較低,化療相關不良反應較高,生存時間短等特點;且老年非APL起病相對緩慢,癥狀不典型,易于誤診、漏診,治療配合欠佳,容易喪失最佳的治療時機。因此,目前尚無適合老年非APL患者的標準治療方案。地西他濱(Decitabine,DAC)是一種脫氧胞苷酸腺苷的天然類似物,具有S周期特異敏感性,1964年開始用于治療老年非APL,主要通過抑制DNA甲基轉移酶(DNMT)發揮去甲基化作用;三氧化二砷(Arsenic trioxide,ATO)是一種多靶點抗腫瘤藥物,20世紀90年代開始用于治療非APL,并且取得了較好的療效,主要通過促進細胞凋亡和消耗甲基供體發揮抗非APL作用[3]。本研究探討地西他濱聯合三氧化二砷治療老年非APL的治療效果,報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究通過醫學倫理委員會批準,選取2021年7月—2023年1月我院收治的老年非APL患者60例。按照治療方法不同分為觀察組和對照組,各30例。觀察組男17例,女13例;年齡62～78歲,平均年齡(67.20±8.80)歲;FAB分型:M2 9例,M4 6例,M5 15例。對照組男18例,女12例;年齡60～79歲,平均年齡(67.70±9.10)歲;FAB分型:M2 7例,M4 5例,M5 18例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。納入標準:(1)年齡60～80歲;(2)符合非急性早幼粒細胞白血病臨床診斷標準[4];(3)首次治療;(4)患者或其監護人簽署知情同意書。排除標準:(1)對化療藥物嚴重過敏;(2)精神異常或認知功能障礙;(3)合并嚴重心、肝、腎功能并發癥。

1.2 方法 兩組化療期間均給予對癥支持治療。對照組給予注射用地西他濱(西安楊森制藥有限公司,國藥準字HJ20181217),20mg/m2,靜脈滴注,1次/d,連續5d,4周為1個療程。觀察組給予地西他濱聯合三氧化二砷治療,地西他濱用法用量同對照組,注射用三氧化二砷(北京雙鷺藥業股份有限公司,國藥準字H20080665),10mg/m2,用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液500mL溶解后靜脈滴注3～4h,1次/d,連續5d,4周為1個療程。

1.3 觀察指標 (1)臨床療效:治療1個療程后根據《惡性血液病診治和療效標準》[5]判定:①完全緩解:骨髓原始細胞≤5%,臨床癥狀完全消失,;②部分緩解:骨髓原始細胞為5%～20%,部分臨床癥狀緩解;③未緩解:骨髓原始細胞>20%,臨床癥狀未緩解。總有效率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%。(2)血液學指標:治療前、治療1個療程后,采集其空腹時肘靜脈血來檢測血紅蛋白(HGB)、血小板計數(BPC)、紅細胞計數(RBC)、白細胞計數(WBC)水平。(3)不良反應:包括血液學毒性反應、出血、感染、肝功能異常、胃腸道反應。

2 結果

2.1 兩組臨床療效對比 觀察組總有效率(76.67%)較對照組(50.00%)高(χ2=4.593,P=0.032<0.05),見表1。

表1 兩組臨床療效對比[n(%)]

2.2 兩組治療前后血液學指標對比 治療前,兩組患者HGB、BPC、RBC及WBC水平對比,差異無統計學意義(P>0.05);治療1個療程后,兩組HGB、BPC、RBC及WBC水平均高于治療前,且觀察組均高于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組治療前后血液學指標對比

2.3 兩組不良反應對比 觀察組血液學毒性反應、出血、感染及胃腸道反應發生率均低于對照組(P<0.05),但兩組肝功能異常發生率對比差異無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組不良反應對比[n(%)]

3 討論

老年非APL具有一般狀況差、疾病生物學差異大、化療不良反應重等特點,總體預后較差,其治療面臨巨大的挑戰。目前針對老年非APL患者,常規傳統治療方案不良反應較多,加上老年患者耐受性和免疫能力較差,較難完成正常化療進程,從而影響其治療效果。因此,老年非APL患者治療效果的提高是目前臨床研究的重點之一。本文結果顯示,觀察組患者臨床療效總有效率高于對照組,說明地西他濱聯合三氧化二砷治療老年非APL的臨床療效明顯優于單用地西他濱治療方案。分析認為可能是由于 DAC與ATO 聯合使用,可提高療效,有效阻斷血管形成,減少白細胞異常增生,從而提高臨床療效。ATO具有十分高的親和力,不僅能夠對腫瘤細胞生長、分化所必需的氧化代謝產生阻滯作用,還能夠對腫瘤細胞的DNA合成過程產生阻礙,進而誘導機體內的腫瘤細胞發生凋亡[6]。有研究表示,非APL最常見的表觀遺傳學改變是DNA甲基化。DNA甲基化異常會致使抑癌基因失去活性,對細胞生長、分化及凋亡造成影響,但DNA甲基化是可逆的基因修飾過程,所以處理恢復基因的正常表達可使用去甲基化[7-8]。DAC聯合ATO能夠誘導非APL細胞的生長、分化及凋亡,但需要深入研究其具體的作用機制。因為老年非APL患者在化療過程中是處于免疫抑制的狀態,所以化療藥物在殺傷惡性血液病細胞的同時也會損傷免疫細胞,導致老年非APL患者免疫功能再次下降[9],從而誘發各種不良反應。本文中,觀察組患者血液學毒性反應、出血、感染及胃腸道反應發生率均較對照組低,提示DAC聯合ATO治療與DAC單藥治療相比,能夠有效減少患者在化療過程中出現的不良反應。ATO通過靜脈滴注,能夠快速與血液中的紅細胞、血紅蛋白相互結合,可較快的分布在血漿內,且能夠從腎臟直接排出,這與楊威等[10]研究報道相似。本文結果還顯示,治療1個療程后,觀察組HGB、BPC、RBC及WBC水平均高于對照組,這表明DAC聯合ATO治療能夠有效改善血液學指標。ATO的作用機制是通過對PML-RARα融合基因蛋白影響基因的轉錄表達,使得非APL細胞阻滯解除[11]。有研究表示,DAC聯合ATO治療對誘導細胞凋亡、抑制細胞增殖具有協同作用,是由于其在非急性早幼粒細胞作用后可上調死亡相關蛋白激酶表達[12]。還有研究表示,DAC和ATO單獨或聯合作用于非APL細胞時,細胞內信號蛋白激酶2表達下調,蛋白酪氨酸磷酸酶表達上調,同時通過抑制Janus激酶/信號轉導子和轉錄激活子通路而發揮作用,二者在去甲基化中具有協同作用[13]。

綜上所述,DAC聯合ATO治療老年非APL可提高臨床療效,改善血液學指標,減少化療中的不良反應。本研究由于病例數較少、時間較短,結果可能存在偏倚,在后續深入研究中須進一步擴大樣本量,延長時間,采用多中心研究等,以期為臨床用藥提供一定的參考價值。