利奈唑胺聯合環絲氨酸膠囊治療肺結核的臨床應用價值

尹麗花 陳 芳

南華大學附屬長沙中心醫院,湖南省長沙市 410000

肺結核是我國重點防控的乙類傳染性疾病,其是由結核桿菌感染引發的呼吸系統疾病,據世界衛生組織數據顯示,該病在甲乙類傳染病的發生率與死亡率較高。目前結核分枝桿菌感染每年新發例數在800～1 000萬左右,由于各類因素影響,這個數字有進一步增加的風險,其是當下全球最為重要的公共衛生安全問題之一[1]。現代醫學對于肺結核的治療持續關注,相關研究數據顯示,肺結核治療失敗與終末期事件發生的主要原因是標準抗結核耐受后的反復耐藥,另外在治療過程中未能及時觀察到耐受,更換藥物也是造成其進展的關鍵因素,據世衛組織發布結核病報告顯示,耐多藥肺結核治愈率僅為52%[2]。降低患者治療過程中的耐藥性,提升治療效果具有顯著價值,環絲氨酸是目前推薦二線抗結核藥物,該藥物具備較強的結核分枝桿菌敏感度,且耐藥性增加較慢,被廣泛應用于臨床。但是肺結核治療時間綿長,二線抗肺結核藥物應用時一般代表一線藥物耐藥,而單獨的環絲氨酸的效能存在一定的不足,可能出現結核病控制,但是未治愈,以至于最終耐藥[3]。面對該情況,現代醫學建議在其基礎上增加藥物,利奈唑胺是一種新型高敏感G桿菌抗菌藥物,目前臨床上已開始對該藥物聯合環絲氨酸用于肺結核的研究,本研究在既往研究的基礎上開展,嘗試分析藥物的耐藥性增長與安全性,現將結果整理如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月—2022年6月本院收治的84例肺結核患者為研究對象,依據患者入院時間順序予以編號,奇數為對照組,偶數為觀察組,每組42例。觀察組中男22例,女20例;年齡18～59歲,平均年齡(37.31±6.95)歲;病程16～47個月,平均病程(31.63±6.81)個月,涂片抗菌算菌分級+8例,++18例,+++14例,++++2例。對照組中男24例,女18例;年齡21～59歲,平均年齡(37.51±6.87)歲;病程14～48個月,平均病程(31.59±6.45)個月;涂片抗菌算菌分級+9例,++17例,+++14例,++++2例。兩組患者一般資料比較無統計學差異(P>0.05),可進行對比。入組患者均對本研究完全知情,自愿參與本研究,簽署知情同意告知書,且研究符合赫爾辛基宣言。(1)納入標準:①患者經入院細菌培養,結核分枝桿菌培養陽性,且經MSCT診斷顯示肺內結核病變;②患者經一線治療失敗,痰結核分枝桿菌顯示異煙肼與利福平均耐藥;③患者年齡≥18周歲,已成年;④患者首次進行二線抗結核藥物治療。(2)排除標準:①患者合并認知、精神、神經系統疾病,無法保證持續用藥;②合并其他呼吸系統疾病;③合并肝腎功能損傷、人類免疫缺陷性疾病、癲癇、血液疾病、心腦疾病、惡性腫瘤及其他嚴重疾病患者;④藥物不耐受者;⑤有顱腦損傷、中樞神經損傷病史患者;⑥妊娠期、哺乳期婦女。

1.2 方法 所有患者首次治療時均實施當下推薦HRZE方案,具體方案為利福平(R)(沈陽雙鼎制藥有限公司,國藥準字H20050725)600mg+異煙肼(H)(杭州民生藥業集團有限公司,國藥準字H33021636)600mg+呲嗪酰胺(Z)(沈陽紅旗制藥,國藥準字H210022354)1.5g+乙胺丁醇(E)(沈陽紅旗制藥,國藥準字H21021909)1.0g,持續給藥2個月。 對照組在上述基礎上添加藥物環絲氨酸(CS)(浙江海正藥業股份有限公司,國藥準字 H20130063)治療,0.25g/次。每使用250mg CS需給藥維生素B6(甘肅祁連山藥業股份有限公司,國藥準字H62020395)50mg,持續24個月或應用12個月后復查結核分枝桿菌陰性2個月停藥。觀察組在對照組基礎上添加利奈唑胺片(美國PfizerIn,國藥準字H20090516)治療,600mg/次,1次/d,明顯藥物不良則劑量減至300mg,持續24個月或應用12個月后復查結核分枝桿菌陰性2個月停藥。

1.3 觀察指標

1.3.1 免疫細胞評估:于治療前及治療后(給藥2個月),使用本院的流式細胞儀(美國BD FAC110)測定CD4+、CD4+CD25+、CD8+、NK、CD4+/CD8+。試劑盒由上海匯中細胞生物科技有限公司提供,具體檢測方式按試劑盒說明書及實驗室標準進行。

1.3.2 肝腎功能評估:于治療前及治療后(給藥2個月),采集晨起空腹靜脈血樣本,使用邁瑞BS-260全自動生化分析儀行酶聯吸附試驗測定血尿氮(BUN)、血肌酐(SCr)、視黃醇結合蛋白水平(RBP)、總膽紅素(TBil)、谷丙轉氨酶(ALT),試劑盒由北京科興生物技術有限公司提供。

1.3.3 治療不良反應評估:參考NCI-CTC4.0分級標準將可見的不良反應分為0～4級,從低至高分別為無并發,輕微癥狀,生活一般影響,生活與健康嚴重影響,威脅生命。測定時間為給藥2個月。

1.3.4 觀察比較兩組患者的Xpert MTB/RIF結果:采集患者的痰樣本,送實驗室進行痰標本標準處理,后加入2mL至反應盒,自動化處理后,送檢測系統創口記錄結果,依據結核分枝桿菌DNA拷貝水平的高低分為高水平、中水平、低水平、極低水平與陰性,除去陰性均為陽性。

2 結果

2.1 兩組患者免疫指標比較 治療后患者的T淋巴細胞水平較治療前均顯著降低,差異具有統計學意義(P<0.05),但治療后,兩組患者的T淋巴細胞水平比較,無統計學差異(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者免疫指標比較

2.2 兩組患者肝腎功能指標比較 治療后,兩組患者的Scr、BUN、RBP、TBil、ALT均顯著升高,但兩組患者僅BUN差異具有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者肝腎功能指標比較

2.3 兩組患者不良反應比較 在給藥2個月時,兩組患者的藥物不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05),且分布信息趨近,見表3。

表3 兩組患者不良反應發生率及分級比較

2.4 兩組Xpert MTB/RIF比較 觀察組的Xpert MTB/RIF陽性率低于對照組,組間差異具有統計學意義(χ2=5.048,P=0.025<0.05),見表4。

表4 兩組患者Xpert MTB/RIF結果比較[n(%)]

3 討論

結核分枝桿菌感染后一般會累積肺部與淋巴系統,因此結核病以肺結核為典型表達,據相應的數據顯示,結核病中肺結核的占比超過95%[4]。相較于一般的感染,結核分枝桿菌在感染后可快速侵襲中樞神經、骨髓、關節、腦、循環與免疫系統,繼而顯著降低患者的各項生理功能,造成其身體健康與生命安全威脅,其是一種較人類免疫缺陷性病毒感染更為致命的傳染性疾病。由于結核分枝桿菌的特殊性,一般抗菌藥物對其的效能極大幅度削弱,故臨床通常對其展開抗結核四聯化療療法,主要為一線化療藥物,如HRZE。作為化療藥物,其的耐藥性增加速度相對較快,而肺結核的治療一般需要較長時間,故臨床上有大量的耐藥性肺結核患者[5]。

針對耐藥肺結核的治療,在一般四聯基礎上增加二線或者進行藥物替換為二線是目前的標準應對方案,本研究中的環絲氨酸為目前常用的口服二線抗結核藥物,其在耐藥性結核病的治療中具有較佳的效能。該藥物可通過拮抗結核分枝桿菌中一部分蛋白酶的功能,以使結核分枝桿菌的自我復制過程的細胞壁合成階段出現障礙,其與一線抗結核分枝桿菌的作用機制差異較大,在一定程度上可補充一線抗結核方案的效能不足。但是由于該藥物作用于病毒蛋白酶,在病毒的自我調節下,該藥物往往在治療過程中出現耐受,因此整體效果不佳,而且存在一定的應用風險,可能出現嚴重藥物不良反應,故臨床上應用較為慎重。利奈胺唑是一種人工合成的唑烷酮類抗生素,其早期被用于呼吸道、消化道的感染,與一般化療與抗菌藥物不同,該藥物不對肽基轉移酶活性基作用,安全性較高,且可直接對已知核糖體與亞基的mRNA基因結合,以阻斷結核分枝桿菌的繁殖,滅菌效果較佳。利奈唑胺可在大多數的抗結核分枝桿菌一二線藥物基礎上良好應用,而選擇在環絲氨酸基礎上應用,主要是因為利奈唑胺可顯著降低結核分枝桿菌的繁殖速度與繁殖量,減少其迭代。而在繁殖速度與量受抑制下,環絲氨酸的藥物耐藥性增長速度可得到大幅度的改善,可產生更為穩定的效果。另外環絲氨酸與利奈唑胺均是抑制結核分枝桿菌的繁殖,兩者應用時,利奈唑胺先拮抗其自我復制,環絲氨酸在一些利奈唑胺失效的結核分枝桿菌中還可拮抗其細胞壁的合成,以達到強化治療的效果。另外利奈胺唑的藥學研究,生物利用度達到100%,腎代謝率為30%,對于肝腎的影響較低,且可以用于腎功能損傷患者,而在肺結核的持續治療中,由于過長時間的化療、抗生素應用,藥物對于肝腎的存在損傷[6]。另外抗菌藥物的持續應用會造成免疫系統損傷,再加上肺結核本身患者的免疫表達一般較低?；谏鲜?在論證的利奈胺唑應用時,需要評價其對于肝腎、免疫的影響及整體藥物不良反應、耐藥性,以確認其實際價值。而本文結果顯示,觀察組患者的肝腎功能表達、T淋巴細胞水平、藥物不良反應發生率均相對接近,表明環絲氨酸基礎上應用利奈胺唑不會顯著增加給藥風險。而Xpert MTB/RIF是目前對結核病診斷的常用方案,其可以評價結核分枝桿菌的水平,觀察組的Xpert MTB/RIF的陽性率低于對照組,提示聯合利奈胺唑可提升治療效果,與既往研究相符。

綜上所述,肺結核行利奈唑胺聯合環絲氨酸方案治療可在不增加或輕微增加藥物不良反應與肝腎損傷、免疫損傷基礎上顯著增加治療效果,具有重要應用價值。