不同分子量肝素治療急性早幼粒細(xì)胞白血病合并DIC的臨床研究*

雷小茹 李巧燕 袁茂文 韓 葉 吳 雯 史 瑞 溫 靜 李 光 任婧婧 宋艷萍

陜西省西安市中心醫(yī)院 西安市血液病研究所 710004

急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)是一種特殊類型的急性髓系白血病(AML),占同期AML的10%～15%[1],由于異常早幼粒細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)充滿促凝物質(zhì),細(xì)胞破裂后,該促凝物質(zhì)在組織因子、炎性因子、腫瘤促凝素、血漿微粒、膜聯(lián)蛋白Ⅱ等共同參與下促使血液高凝狀態(tài)、凝血因子消耗、低纖維蛋白原血癥等[2]。高達(dá)90%的初診APL患者滿足彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)的診斷標(biāo)準(zhǔn),其中27%～80%由于DIC而引起死亡[3-4]。因此,早期抗凝治療對(duì)初診APL合并DIC患者的預(yù)后具有重要意義。近年來,隨著對(duì)低分子肝素的廣泛使用及深入研究,認(rèn)為其除了具有抗凝作用外,還有抑制腫瘤細(xì)胞的生物活性、增強(qiáng)抗癌治療效果的作用[5-6]。本研究旨在對(duì)比普通肝素(UFH)與低分子肝素(LMWH)在初診APL合并DIC患者中的抗凝治療效果,觀察兩組患者1個(gè)月內(nèi)的緩解和死亡率。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇我院2019年3月—2023年3月收治的52例初診APL伴DIC患者為研究對(duì)象,其中女27例,男25例,年齡16～80歲,發(fā)病時(shí)間2～7d。隨機(jī)分為普通肝素與低分子肝素組,每組26例。兩組患者基本特征比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基本特征對(duì)比

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)APL診斷及危險(xiǎn)度分層符合2018版《中國急性早幼粒細(xì)胞白血病診療指南》;(2)DIC診斷符合2017版《彌散性血管內(nèi)凝血診斷中國專家共識(shí)》; (3)治療前1個(gè)月內(nèi)未接受其他抗凝藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)由于臟器損傷、嚴(yán)重感染引起的DIC患者;(2)治療依從性差的患者。

1.3 方法 兩組患者均在入院后1d內(nèi)確診并口服全反式維甲酸25mg/m2治療,根據(jù)末梢血白細(xì)胞數(shù)決定亞砷酸用藥時(shí)機(jī),如末梢血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109/L,可增加化療藥物:吡柔比星20～40mg/d,和(或)阿糖胞苷50～100mg/d(化療藥物劑量和用藥時(shí)間根據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)決定)[7],同時(shí)積極補(bǔ)充血小板、血漿和冷沉淀,當(dāng)纖維蛋白原(FIB)低于1g/L時(shí)予以輸注人纖維蛋白原[8]。兩組患者均給予抗凝治療,普通肝素組為肝素鈉注射液10U/(kg·h),持續(xù)泵入,每日維持18h,連用7d。低分子肝素組為那曲肝素鈣3 075U/d,皮下注射,2次/d,連用7d。此后進(jìn)入維持治療,即普通肝素組為肝素鈉注射液10U/(kg·h),持續(xù)泵入,每日維持6～12h。低分子肝素組為那曲肝素鈣3 075U/d,皮下注射,1次/d。直至凝血象恢復(fù)正常,臨床無新發(fā)出血表現(xiàn)。

1.4 觀察指標(biāo) (1)監(jiān)測(cè)治療前、治療后3d、治療后1周兩組患者凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、FIB、D-二聚體含量。(2)治療第7天評(píng)估DIC積分,<6分考慮緩解,≥6分考慮治療無效,比較兩組的有效率。(3)比較兩組治療至第7天輸注血漿、冷沉淀、血小板、人纖維蛋白原等血制品總量,根據(jù)WHO出血程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[9],比較兩組初始治療7d內(nèi)出血情況。(4)治療第30天行骨穿檢查,統(tǒng)計(jì)兩組患者1個(gè)月內(nèi)緩解和死亡情況,并進(jìn)行療效評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后凝血指標(biāo)對(duì)比 與治療前相比,兩組治療后第7天血漿PT、APTT及D-二聚體含量均明顯下降,FIB逐漸上升,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),但低分子肝素組治療后第3天FIB升高較普通肝素組更顯著,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),兩組間其余指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后凝血象指標(biāo)對(duì)比

2.2 兩組臨床療效對(duì)比 評(píng)估治療第7天DIC的緩解情況,普通肝素組有效率為65.38%(17/26),低分子肝素組有效率為76.92%(20/26),兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 兩組早期血制品輸注量及出血情況對(duì)比 治療7d內(nèi)兩組患者血漿、冷沉淀、血小板輸注量無明顯差異(P>0.05),但低分子肝素組人纖維蛋白原輸注量較普通肝素組明顯減少,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。兩組初始治療7d內(nèi)出血情況無明顯差異(P>0.05)。見表3、表4。

表3 兩組治療至第7天輸血總量對(duì)比

表4 兩組治療至第7天出血情況對(duì)比[n(%)]

2.4 兩組患者30d內(nèi)緩解及死亡情況對(duì)比 普通

3 討論

DIC是急性白血病常見的危重并發(fā)癥,非APL急性白血病合并DIC的發(fā)病率可達(dá)8.5%～47.5%,在APL中更高,可高達(dá)17%～100%[10]。且AML合并DIC患者的預(yù)后較不伴DIC患者明顯更差,其中出血是初診APL早期死亡的最主要原因[11]。因此,除了控制AML, DIC的成功治療有助于提高整體生存率、減少早期死亡率。

本研究中,多數(shù)患者入院時(shí)伴有皮膚淤斑、牙齦出血,出血程度不一,實(shí)驗(yàn)室檢查APTT、PT大多正常或縮短,少數(shù)患者延長;FIB大多減低,部分患者升高;D-二聚體、FDP明顯增高。提示APL伴DIC患者的治療以減少微血栓形成、控制高凝狀態(tài)為主,必要時(shí)可在補(bǔ)充血小板、血漿、冷沉淀或人纖維蛋白原的基礎(chǔ)上給予抗凝治療,目前臨床上常用的抗凝藥物仍以普通肝素及低分子肝素為主[12]。兩者均依賴抗凝血酶(AT)發(fā)揮抗凝作用,普通肝素以抗Ⅱa因子和Ⅹa因子為主,通過靜脈持續(xù)泵入小劑量普通肝素,即使患者體內(nèi)只有少量的AT-Ⅲ也能明顯減少微血栓形成,且其半衰期短(t1/2為1.5～2.5h),容易逆轉(zhuǎn),可用于依從性較好的患者[13]。低分子肝素具有較強(qiáng)的抗因子Ⅹa作用,血小板黏附率低,主要通過皮下給藥,使用方便,但其半衰期相對(duì)較長(t1/2為3～5h)。本研究結(jié)果顯示,普通肝素組和低分子肝素組在DIC指標(biāo)改善及緩解率、早期出血率方面無顯著差異,說明普通肝素和低分子肝素治療APL合并DIC 同樣有效,臨床上可結(jié)合患者依從性、血小板計(jì)數(shù)等選擇合適的抗凝治療方案。

既往數(shù)據(jù)資料表明,12.2mL/kg的血漿能夠提高0.4g/L的血漿纖維蛋白原水平,一個(gè)單位(U)的冷沉淀也僅含200～250mg的纖維蛋白原,輸血相關(guān)的循環(huán)負(fù)荷、多供者來源的冷沉淀及不能有效提高纖維蛋白原水平等限制了血漿和冷沉淀成為有效補(bǔ)充纖維蛋白原的手段,人纖維蛋白原濃縮物成了凝血障礙伴出血患者的重要治療選擇[14]。本研究所納入病例治療過程中,對(duì)于FIB<1g/L的患者予以輸注人纖維蛋白原,FIB≥1g/L時(shí)予以補(bǔ)充血漿或冷沉淀支持。結(jié)果顯示抗凝治療第3天低分子肝素組FIB水平較普通肝素組明顯升高[(1.48±0.50)g/L VS (1.02±0.37)g/L,P<0.05],治療7d內(nèi)低分子肝素組人纖維蛋白原輸注量較普通肝素組明顯減少[(1.61±1.55)mg/L VS (3.50±2.30)mg/L,P<0.05]。提示低分子肝素可更快地初診APL合并DIC患者的FIB水平,減少早期人纖維蛋白原輸注。Wang Y等研究表明APL患者早期死亡的主要原因是出血,其中纖維蛋白原1.0g/L是患者早期死亡的高危因素[15]。本研究中,兩組患者治療30d后出血相關(guān)死亡率(3.85% VS 11.54%,P>0.05),提示低分子肝素可能會(huì)減少APL合并DIC患者的致命出血事件。

肝素除了具有抗血栓和抗栓塞作用,近年來,肝素的非抗凝活性再次引起人們的關(guān)注,其異質(zhì)的、線性的、高硫酸化的陰離子糖胺聚糖結(jié)構(gòu),具有廣泛的相對(duì)分子量和電荷密度分布。這些結(jié)構(gòu)特性使肝素能夠選擇性地與多種蛋白質(zhì)相互作用,從而具有抗凝血、抗病毒、抗腫瘤和抗炎等多種藥理作用[16]。研究表明,肝素及其衍生物可通過抑制乙酰肝素酶、P-/L-選擇素、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和干擾CXCL12-CXCR4相互作用等機(jī)制,影響癌細(xì)胞的增殖、黏附、血管生成、遷移和侵襲,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感,提高癌癥患者的生存期[17]。其中低分子肝素具有比普通肝素更為明顯的抑制腫瘤細(xì)胞系分泌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的作用[18]。Akl等的Cochrane綜述表明,與接受普通肝素的癌癥患者相比,接受LMWH治療的癌癥患者死亡率顯著降低了29%[19]。本研究中,兩組患者骨髓緩解率雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但低分子肝素組明顯高于普通肝素組(96.15% VS 80.76%),需要更大樣本量的長期前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究存在一些局限性,首先,這項(xiàng)研究是單中心研究,樣本量較少;其次,與普通肝素相比,低分子肝素是否能減少APL合并DIC患者的早期出血相關(guān)死亡及提高誘導(dǎo)緩解率,仍需要進(jìn)一步的前瞻性研究來證實(shí)。

總之,普通肝素和低分子肝素治療APL合并DIC同樣有效。更重要的是,低分子肝素可更快地提升初診APL合并DIC患者的FIB水平,減少早期人纖維蛋白原輸注,可能減少早期致命出血事件。此外,除了抗凝作用外,低分子肝素的抗腫瘤、抗炎等其他作用可能對(duì)APL患者的預(yù)后更有利,未來,需要一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來確定低分子肝素治療APL合并DIC的優(yōu)勢(shì)。然而,我們的發(fā)現(xiàn)將有助于更好地理解不同分子量肝素的療效。