類風濕因子亞型、抗CCP和抗RA33聯合檢測在早期類風濕關節炎診斷中的應用價值

任春鋒

(鄭州大學第一附屬醫院 檢驗科,河南 鄭州 450000)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種病因不明的系統性自身免疫性疾病,以對稱性、多關節、慢性增生滑膜炎為主要臨床特征,反復發作導致患病關節和其附近組織呈現進行性破壞,常致受損關節出現畸形和功能障礙,并且可以引起心、腎、眼、呼吸系統、血液系統等靶器官及系統損傷,已經逐漸成為國內人群勞動力喪失和致殘的主要原因之一[1]。近年來研究發現,除類風濕因子(rheumatoid factor,RF)外,其他指標檢測在RA診斷中也具有較好的靈敏度及特異性,如抗CCP抗體、抗RA33抗體、抗角蛋白抗體等血清學指標的變化與RA患者的病情發展有一定關系,臨床上可考慮根據這些血清學指標的變化對RA進行早期診斷[2]。本研究旨在探討血清RF(包括IgG-RF、IgA-RF、IgM-RF)、抗CCP、抗RA33聯合檢測在早期RA診斷中的意義。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年6月1日至2022年5月31日鄭州大學第一附屬醫院東院區收治的可疑RA、年齡≥16歲的患者血清,進行RF亞型(包括IgG- RF、IgA-RF、IgM-RF)、抗CCP、抗RA33水平檢測,通過查閱病例、結合臨床表現及X線等其他檢查結果診斷疾病,根據臨床診斷結果分為RA組(135例)和非RA組(1 556例)。RA組:男34例,女101例;年齡17～87(59.73±12.79)歲。非RA組:男572例,女984例;年齡17～96(53.96±15.12)歲。RA組納入標準:年齡≥16歲;臨床資料完整;診斷符合2010年美國風濕病學會和歐洲抗風濕病聯盟RA分類標準[3]。RA組和非RA排除標準:系統性紅斑狼瘡等其他自身免疫性疾病;嚴重肝、腎功能不全;惡性腫瘤;重癥感染。RA組與非RA組年齡、性別差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 檢測方法

清晨空腹狀態下抽取所有受試者肘靜脈血4 mL用于檢測,放到室溫中靜置后,以3 500 r·min-1離心10 min后將上清液取出,立即檢測或置于-20 ℃冰箱保存集中檢測。所有檢測項目均采用酶聯免疫吸附試驗,儀器為Thermo Multiskan FC酶標儀。RF檢測試劑盒由雅仕通診斷有限兩合公司提供,用于定量檢測人血清中的RF IgG、IgA、IgM抗體含量。抗CCP檢測試劑盒由依諾瓦診斷公司提供。抗RA33抗體檢測試劑盒由德國胡曼生化診斷有限責任公司提供。IgG-RF、IgA-RF、IgM-RF的參考區間為0～15 U·mL-1,抗CCP參考區間為0～20 U·mL-1,抗RA33參考區間為0～25 U·mL-1。所有操作均嚴格按照試劑和設備說明書進行。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 RF、抗CCP、抗RA33檢測結果

RA組IgG-RF、IgA-RF、IgM-RF、抗CCP、抗RA33水平均高于非RA組(P<0.001),見表1。

表1 IgG-RF、IgA-RF、IgM-RF、抗CCP、抗RA33檢測結果[M(P25,P75),U·mL-1]

2.2 各檢驗指標診斷效能

單項檢測指標中,抗CCP診斷靈敏度最高,IgG-RF特異性最高,抗CCP約登指數(即診斷正確指數)最高。如果以聯合檢測中所有項目均陽性為判斷標準,診斷特異性明顯升高,陽性預測值也比較高,但診斷靈敏度和約登指數降低;若以聯合檢測中只要有陽性為判斷標準,雖然診斷特異性降低,但靈敏度和約登指數增加。聯合檢測中,診斷靈敏度最高的是RF亞型/抗CCP/抗RA33,其次是RF亞型/抗CCP;診斷特異性最高的是RF亞型+抗CCP+抗RA33,其次是RF亞型+抗RA33;診斷約登指數最高的是RF亞型/抗CCP/抗RA33,其次是RF亞型/抗CCP。見表2。

表2 各檢驗指標診斷效能分析

2.3 非RA患者RF、抗CCP和抗RA33出現陽性的原因分析

本研究收集到的1 555例非RA樣本中有322例檢測到IgG-RF、IgA-RF、IgM-RF、抗CCP或抗RA33陽性,其在多種非自身免疫性疾病中出現。見表3。

3 討論

調查顯示,我國RA患者從出現典型的多關節腫痛及晨僵等癥狀至確診為RA的中位時間長達6個月,25%的RA患者經1 a以上才能確診[4]。診斷時機將直接影響患者的治療效果與預后,早期診斷需根據患者的臨床表現,結合實驗室和影像學檢查結果。2010年美國風濕病學會和歐洲抗風濕病聯盟RA分類標準中,確診RA的血清學指標包含抗CCP抗體與RF兩項檢測。RF是一種以變性IgG為靶抗原的自身抗體,無種屬特異性,可分為IgM、IgG、IgA等,其中IgM最為常見,也是常規檢測的類型,可見于70%的RA患者血清中,靈敏度較高但特異性較差[5]。RF-IgG與RF-IgA在RA患者血清中含量變化存在一定規律,即RF-IgG、RF-IgA的出現經常是伴隨RF-IgM含量的升高,RF-IgG和RF-IgA陽性則與患者受累關節個數、骨質破壞嚴重程度具有顯著相關性[2]。

抗CCP抗體是以人工合成的環瓜氨酸肽為抗原的自身抗體,抗CCP抗體對RA的診斷具有較高的特異性,可以在RA早期或者還未出現臨床癥狀時就可以檢出,而且其與病情的嚴重程度和活動性相關[6]。抗RA33抗體是一種自身抗體,是診斷RA較為特異的抗體[7]。研究發現,抗RA33穩定性較高,其含量與RA病情嚴重程度無關,對RA診斷具有一定的意義,但特異性較高,靈敏度較差[1]。

本研究結果顯示,在RA診斷單項指標中,靈敏度最高的指標是抗CCP,其次是IgM-RF;特異性最高的是IgG-RF,其次是IgA-RF,診斷正確指數最高的兩項指標是抗CCP和IgM-RF。RF亞型三項聯合檢測可以進一步提高診斷靈敏度和正確指數。這也說明了抗CCP和RF亞型在RA診斷中具有重要價值,這與相關文獻[8-9]數據一致。抗RA33檢測RA的靈敏度為25.85%,似乎并不是很好的檢測指標,但在實際工作中發現有一些確診RA病例,只有抗RA33陽性,但IgG-RF、IgA-RF、IgM-RF和抗CCP均陰性。同時,抗RA33在RA組陽性率高于非RA組,說明抗RA33診斷RA還是有一定價值的。

以聯合檢測指標中只要有陽性為判斷標準,RF亞型和抗CCP聯合檢測的診斷靈敏度、診斷約登指數高于其他單項檢測,也高于RF亞型和抗RA33、抗CCP和抗RA33兩種聯合檢測。以聯合檢測指標中只要有陽性為判斷標準,RF亞型、抗CCP、抗RA33聯合檢測診斷靈敏度、診斷約登指數均高于其他任一類型聯合檢測和單項檢測。以聯合檢測指標均陽性為判斷標準,RF亞型、抗CCP、抗RA33聯合檢測的診斷特異性最高。因此,RF亞型、抗CCP、抗RA33聯合檢測是一項最有診斷價值的檢驗組合,特別是可以提高診斷靈敏度,避免漏診。

為了排除自身免疫性疾病、腫瘤等對結果的干擾,本研究把自身免疫性疾病設置為篩選病例的排除標準。結果表明,一些非自身免疫性疾病2型糖尿病、高血壓、骨質疏松、其他骨關節疾病(包括椎間盤突出、關節炎)、肺部疾病(包括間質性肺炎、慢性支氣管炎、支氣管擴張、肺氣腫等)、肝腎疾病(包括肝腎功能損傷、腎病綜合征、腎功能不全、腎結石)、甲狀腺疾病、心腦疾病(如冠心病、心律失常、心功能不全、腦梗死、腦出血、腦膜炎等)、感染等也可以檢測出這些指標陽性。

4 小結

RF亞型(包括IgG-RF、IgA-RF、IgM-RF)、抗CCP和抗RA33等檢測指標對RA診斷具有一定價值,抗RA33雖然靈敏度和特異性均不及抗CCP和RF亞型,但在臨床診斷時為避免漏診,建議做為補充指標用于RA診斷。RF亞型、抗CCP和抗RA33聯合檢測的靈敏度、特異性和診斷約登指數均較高。這些指標除了在RA患者可以檢測出陽性外,在其他自身免疫性疾病和非自身免疫性疾病中均可以檢測到,因此臨床工作中一定要把握好臨床診斷標準,避免只要是見到陽性結果就診斷RA的低級錯誤出現。本研究不足之處為工作條件限制收集到的RA樣本量偏小,只選取了酶聯免疫吸附試驗檢測RF亞型、抗CCP、抗RA33進行RA早期診斷的研究,存在一定局限性,有必要在以后工作中探討這些標志物與疾病嚴重程度的關系,尋求其他診斷RA更好的標志物。