基于超聲影像組學(xué)及臨床特征構(gòu)建乳腺癌列線圖的預(yù)測(cè)模型

張盼盼，孫醫(yī)學(xué)，李 陽(yáng)，李 林，杜 歡，路麗麗，喬佳業(yè)

（蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，安徽 蚌埠 233017）

根據(jù)2020年癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，乳腺癌已經(jīng)成為女性癌癥死亡的主要原因［1］，早發(fā)現(xiàn)和早診斷對(duì)于乳腺癌治療決策和提高生存率至關(guān)重要［2］。超聲是我國(guó)乳腺癌篩查的首選方法［3］，規(guī)范化的乳腺影像報(bào)告數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast imaging reporting and data system，BI-RADS）已在臨床得到廣泛應(yīng)用。BI-RADS使用人為規(guī)定的特征描述符作為超聲圖像分類依據(jù)，缺少客觀的定量數(shù)據(jù)，高度依賴于超聲醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)和主觀判斷，準(zhǔn)確性存在爭(zhēng)議［4］。因此，術(shù)前如何實(shí)現(xiàn)對(duì)乳腺腫塊的定量評(píng)估是臨床面臨的重要問(wèn)題。近年來(lái)隨著人工智能和大數(shù)據(jù)技術(shù)發(fā)展，影像組學(xué)方法應(yīng)運(yùn)而生［5］，其可從超聲圖像提取特征數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)形態(tài)、回聲等的量化表達(dá)，減少主觀判斷，提供更加客觀的定量預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)，輔助醫(yī)師決策［6］。多數(shù)研究方法僅提取病灶的影像組學(xué)特征或臨床危險(xiǎn)因素單獨(dú)來(lái)分析，未將兩者相結(jié)合。本研究旨在應(yīng)用影像組學(xué)方法實(shí)現(xiàn)對(duì)乳腺癌超聲圖像的量化表達(dá)并與臨床危險(xiǎn)因素整合構(gòu)建聯(lián)合模型，并探討其在乳腺良惡性腫瘤中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性收集2020年10月—2023年2月于我院行超聲檢查的女性患者共525例。將納入的525個(gè)病灶按照7∶3的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練組（368例）和驗(yàn)證組（157例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷結(jié)果明確；②臨床資料完整，包括患者年齡、超聲設(shè)備、腫塊最長(zhǎng)徑、腫瘤位置等信息；③術(shù)前1周內(nèi)行超聲檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①由于偽影、鈣化等采集的圖像質(zhì)量顯示欠佳；②在超聲檢查前接受放療和/或化療的患者；③腫塊過(guò)大超過(guò)單幅B型超聲圖像邊界。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 儀器與方法

1.2.1 圖像采集采用百勝M(fèi)ylab Twice（頻率為4~12 MHz的線陣探頭）和LOGIQ E9（頻率為6~15 MHz的線陣探頭）彩色多普勒診斷儀。由2名超聲醫(yī)師（分別具有7年和8年超聲工作經(jīng)驗(yàn)）對(duì)乳腺病灶進(jìn)行檢查，調(diào)節(jié)儀器參數(shù)、優(yōu)化圖像質(zhì)量后，記錄病灶最大徑線切面灰度圖像并存儲(chǔ)為DICOM格式。

1.2.2 影像組學(xué)特征提取在病理結(jié)果與臨床資料均不知情的情況下，由1名工作5年的超聲科醫(yī)師使用3D-slicer軟件對(duì)目標(biāo)病灶進(jìn)行描記（圖1），需要注意的是勾畫感興趣區(qū)域時(shí)盡可能沿腫塊輪廓進(jìn)行，隨后使用pyradiomics軟件從ROI中進(jìn)行影像組學(xué)特征的提取。2個(gè)月后，隨機(jī)抽取100例目標(biāo)病灶，由該醫(yī)師和另1名工作4年的超聲科醫(yī)師再次對(duì)腫塊進(jìn)行描記，采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（Intra-class correlation coefficient，ICC）用于評(píng)估觀察者及觀察者間一致性［7］。

圖1 影像組學(xué)特征提取

1.2.3 影像組學(xué)特征篩選為了消除冗余特征對(duì)建模過(guò)程的影響，使用LASSO回歸篩選出權(quán)重影響較大的影像組學(xué)特征，并建模后計(jì)算得到影像組學(xué)評(píng)分（Radiomics score，Rad-Score）。

1.2.4 模型建立采用單因素和多因素Logistic回歸分析，以P＜0.05的臨床因素作為危險(xiǎn)因素，同時(shí)，采用Logistic回歸方法建立基于Rad-Score與臨床危險(xiǎn)因素的乳腺癌聯(lián)合模型，基于聯(lián)合模型繪制列線圖將結(jié)果進(jìn)行可視化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)采用R（version 4.0.2）和IBM SPSS 25.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。計(jì)量資料以±s表示，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。使用ICC評(píng)價(jià)特征提取的可重復(fù)性，ICC＞0.75認(rèn)為重復(fù)性較好。通過(guò)分析AUC及校準(zhǔn)曲線來(lái)評(píng)估模型的性能，采用DeLong檢驗(yàn)比較不同模型AUC的差異。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 病例基線特征共納入了525例女性患者的525例乳腺腫塊，病理確診為惡性284例（54.10%），良性241例（45.90%）。記錄采集每個(gè)腫塊的最大徑線切面超聲圖像，共525幅圖像作為研究樣本，其中訓(xùn)練集圖像368幅，驗(yàn)證集圖像157幅。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的基線信息中患者年齡、腫塊最長(zhǎng)徑、腫塊位置及機(jī)器型號(hào)占比、影像組學(xué)評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集入組患者的基線資料

2.2 影像組學(xué)特征提取和篩選從入組患者的超聲圖像中共提取了851個(gè)超聲影像組學(xué)特征，隨機(jī)選取100例病灶，其ICC值為0.776~0.897，說(shuō)明觀察者和觀察者間重復(fù)性良好。

采用LASSO回歸方法進(jìn)行特征篩選（圖2），最終13個(gè)非零系數(shù)權(quán)重較大的特征被選擇（圖3）。

圖2 使用LASSO回歸進(jìn)行影像組學(xué)特征選擇

圖3 使用LASSO回歸篩選的13個(gè)超聲影像組學(xué)特征

2.3 聯(lián)合模型構(gòu)建通過(guò)單因素和多因素Logistic回歸分析，最終確定患者年齡為臨床獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。基于LASSO回歸將所選特征和相應(yīng)加權(quán)系數(shù)的乘積相加，構(gòu)建影像組學(xué)模型，計(jì)算Rad-score?；谀挲g和Rad-score構(gòu)建乳腺癌預(yù)測(cè)聯(lián)合模型，并繪制列線圖（圖4）。

表2 臨床危險(xiǎn)因素的單因素及多因素Logistic回歸分析

圖4 基于臨床危險(xiǎn)因素和Rad-Score構(gòu)建乳腺癌預(yù)測(cè)模型的列線圖

Rad-score=（-0.168）×wavelet-HHH_firstorder_Variance + 0.713×original_shape_Elongation+0.328×original_shape_Maximum2DDiameterRow（-0.493）×wavelet-LHH_glcm_-JointEnergy+ （-0.565）×original_glrlm_HighGrayLevelRunEmphasis+（-0.287）×wavelet-LHH_glcm_-SumEntropy+（-0.163）×wavelet-LLL_glrlm_RunVariance+0.545×wavelet-HHH_glrlm_HighGrayLevelRunEmphasis + 0.134 × wavelet-HHL_ngtdm_Complexity + 0.426 × wavelet-LHH_glszm_ZoneEntropy + 0.2×wavelet-HLL_glszm_SmallAreaLowGrayLevelEmphasis + 0.009 × wavelet-LLL_glcm_ClusterProminence + 0.262 × wavelet-LLL_glrlm_RunEntropy+0.224。

2.4 列線圖預(yù)測(cè)模型的臨床應(yīng)用和效能評(píng)估在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中，臨床模型的AUC值分別為：0.772、0.847；影像組學(xué)模型的AUC值分別為：0.790、0.820；聯(lián)合模型的AUC值分別為：0.846、0.909（圖5）。DeLong檢驗(yàn)顯示在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中，聯(lián)合模型優(yōu)于臨床模型（P＜0.05），聯(lián)合模型與影像組學(xué)模型及影像組學(xué)模型與臨床模型之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中聯(lián)合模型的校準(zhǔn)曲線，可以看出其預(yù)測(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)概率與實(shí)際發(fā)生率較為接近（圖6），可以更好地指導(dǎo)臨床決策。

圖5 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中3種預(yù)測(cè)模型的ROC曲線

圖6 聯(lián)合模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的校準(zhǔn)曲線

校準(zhǔn)曲線表示預(yù)測(cè)值對(duì)應(yīng)的實(shí)際值，如果預(yù)測(cè)值=實(shí)際值，則與對(duì)角線重合。

3 討論

近年來(lái)，影像組學(xué)被認(rèn)為是一種有效的和無(wú)創(chuàng)的預(yù)測(cè)乳腺癌狀態(tài)的方法，但大多數(shù)研究是基于乳腺X線攝影和MRI成像［8-9］。然而，基于形態(tài)學(xué)特征的乳腺BI-RADS分級(jí)按照人為規(guī)定的描述符來(lái)判斷圖像高度依賴于超聲醫(yī)師的積累和經(jīng)驗(yàn)，缺少量化指標(biāo)，診斷可靠性也存在爭(zhēng)議［10］。隨著人工智能和大數(shù)據(jù)技術(shù)浪潮的推動(dòng)，加速產(chǎn)生了新的影像組學(xué)方法，其可從腫瘤影像提取深層次的高維特征數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)量化表達(dá)，并運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)分析和建立模型，預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)，輔助臨床決策。

本研究中，我們研究了從乳腺癌患者的灰度超聲圖像中提取的超聲影像組學(xué)特征是否可以作為乳腺癌危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)指標(biāo)，并提出了一種預(yù)測(cè)乳腺癌的新方法。從每個(gè)乳腺腫塊中共提取851個(gè)超聲影像組學(xué)特征，使用LASSO回歸進(jìn)行降維分析后，篩選出13個(gè)超聲影像組學(xué)特征作為構(gòu)建Rad-Score模型的指標(biāo)，其中包括3個(gè)灰度共生矩陣（Gray-level co-occurrence matrix， GLCM）、4個(gè)灰度游程矩陣和2個(gè)灰度大小區(qū)域矩陣特征，這些特征代表了腫瘤的組學(xué)復(fù)雜性，對(duì)于識(shí)別和分類腫瘤病變的內(nèi)部空間異質(zhì)性具有重要意義［11-12］。GLCM紋理特征描述了在不同方向以及像素或體素之間的預(yù)定義距離，捕獲具有預(yù)定義灰度強(qiáng)度的像素對(duì)或體素對(duì)的空間關(guān)系［13］，灰度共生矩陣反映圖像在方向、變化幅度及局部病變的灰階分布信息，有研究［14］表明MRI灰度共生矩陣可鑒別乳腺腫塊的良惡性，也給本研究結(jié)果提供了支撐。本研究不僅建立還驗(yàn)證了影像組學(xué)模型的性能，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的AUC值分別為0.790和0.820。通過(guò)Logistic回歸分析，篩選出年齡作為與乳腺癌高表達(dá)相關(guān)的危險(xiǎn)因素，結(jié)合年齡和Rad-Score構(gòu)建的聯(lián)合預(yù)測(cè)模型，顯示出略高的預(yù)測(cè)性能。表明影像組學(xué)模型對(duì)乳腺癌具有較高的預(yù)測(cè)性能，結(jié)合年齡危險(xiǎn)因素構(gòu)建的聯(lián)合模型有較高的預(yù)測(cè)性能。通過(guò)校準(zhǔn)曲線評(píng)價(jià)了乳腺癌聯(lián)合模型的預(yù)測(cè)概率與實(shí)際結(jié)果具有一致性。

近年來(lái)，基于乳腺癌構(gòu)建的列線圖也同樣獲得了較好的診斷效能。ZHANG S等［15］通過(guò)超聲影像組學(xué)特征和臨床危險(xiǎn)因素構(gòu)建的列線圖在鑒別乳腺BI-RADS 4類病變方面表現(xiàn)較好。YANG K等［16］通過(guò)常規(guī)超聲和雙模式彈性成像鑒別乳腺良惡性腫塊構(gòu)建的列線圖取得良好的臨床效益。與ZHANG S等［15］研究相比，本研究的數(shù)據(jù)量更大，不僅僅涉及BI-RADS 4類的病變，而是包含了更多BI-RADS類型的乳腺腫塊；與YANG K等［16］研究不同的是本研究采用定量的影像組學(xué)數(shù)據(jù)，不會(huì)過(guò)度依賴超聲醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)，從而減少對(duì)乳腺腫塊邊緣、形狀、邊界及后方特征等的判別。

雖然本研究中聯(lián)合模型與影像組學(xué)模型及影像組學(xué)模型與臨床模型AUC差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是與臨床模型相比，聯(lián)合模型表現(xiàn)出顯著的預(yù)測(cè)性能，說(shuō)明聯(lián)合模型對(duì)乳腺癌有良好的預(yù)測(cè)效果。在外部驗(yàn)證中，聯(lián)合模型仍表現(xiàn)出最高的AUC，表明該預(yù)測(cè)模型的穩(wěn)定性和一致性較好。

單一的指標(biāo)已不能滿足如今個(gè)體化治療的需求，我們需將獲得的信息綜合分析，才能較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)病變并促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療。本研究的創(chuàng)新之處在于將臨床危險(xiǎn)因素及超聲影像組學(xué)評(píng)分納入列線圖，采用更客觀的定量參數(shù)較準(zhǔn)確地評(píng)估了術(shù)前對(duì)乳腺良惡性腫塊的預(yù)測(cè)能力。然而，本研究還需要進(jìn)一步的前瞻性設(shè)計(jì)和更大樣本、多中心研究來(lái)驗(yàn)證其可行性。

總之，基于臨床危險(xiǎn)因素和Rad-Score構(gòu)建的術(shù)前預(yù)測(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的聯(lián)合模型，對(duì)乳腺癌具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，可以有效解決基層和部分低年資醫(yī)生因腫瘤異質(zhì)性難以定量評(píng)估的問(wèn)題。這種列線圖有望為治療策略提供信息，并協(xié)助臨床決策。