地舒單抗治療非小細胞肺癌骨轉移臨床療效

段登科, 白智龍, 溫振濤, 王 巖, 陳 松, 孫邦建

1.邯鄲市第一醫院 骨腫瘤科,河北 邯鄲 056002;2.河北工程大學附屬醫院 骨科,河北 邯鄲 056002

近年來,肺癌的發病率和病死率居高不下[1]。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)作為主要的肺癌類型,5年存活率僅為5%[2]。晚期NSCLC患者預后不良,約1/3的Ⅳ期NSCLC患者會出現骨轉移,中位生存期<9個月[3-5]。NSCLC伴骨轉移患者常發生疼痛和骨相關事件(skeletal related event,SREs)。目前,臨床治療骨轉移的主要策略是預防或延遲SREs的發生。地舒單抗是一種靶向核因子k-B配體受體激活劑(receptor activator of nuclear factor kappa B ligand,RANKL)的單克隆抗體,可抑制其活性,從而減少破骨細胞的形成和激活[6]。目前,地舒單抗越來越多地用于骨巨細胞瘤和實體瘤骨轉移的治療[7],但其在NSCLC伴骨轉移患者中的治療效果及安全性少見報道。本研究旨在探討地舒單抗治療非小細胞肺癌骨轉移的有效性和安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析自2016年1月至2021年12月邯鄲市第一醫院骨腫瘤科收治的80例NSCLC伴骨轉移患者的臨床資料。納入標準:(1)年齡18～80歲;(2)經病理確診為NSCLC;(3)接受系統治療,化療、靶向治療或免疫治療。排除標準:(1)合并其他器官的原發腫瘤;(2)地舒單抗治療<3個周期;(3)臨床資料或隨訪數據缺失。按治療方式將患者分為唑來膦酸組(n=40)與地舒單抗組(n=40)。唑來膦酸組中,男性6例,女性34例;平均年齡(63.82±8.32)歲;平均體質量指數(24.13±3.68)kg/m2;吸煙史8例,飲酒史5例,高血壓17例,糖尿病14例,冠心病19例;病理類型:腺癌25例,鱗癌8例,其他7例;腦轉移10例;骨轉移:單處5例,多處35例;美國東部腫瘤協作組評分:0分14例,1分22例,2分4例;NSCLC治療:化療29例,靶向治療6例,免疫治療5例。地舒單抗組中,男性10例,女性30例;平均年齡(65.66±7.13)歲;平均體質量指數(25.81±4.25)kg/m2;吸煙史11例,飲酒史7例,高血壓12例,糖尿病16例,冠心病13例;病理類型:腺癌27例,鱗癌7例,其他6例;腦轉移9例;骨轉移:單處8例,多處32例;美國東部腫瘤協作組評分:0分8例,1分26例,2分6例;NSCLC治療:化療31例,靶向治療5例,免疫治療4例。兩組患者一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核批準(倫理號:2023-K-020)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 唑來膦酸組接受唑來膦酸注射液治療,5 mg,每28 d靜脈滴注1次。地舒單抗組接受地舒單抗注射液治療,120 mg,每28 d皮下注射1次。

1.3 觀察指標 收集患者臨床資料。SREs主要包括病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥、骨手術、骨放療等。不良反應主要包括發熱、貧血、全身乏力、四肢麻木、關節痛、肌肉痛、牙痛等。通過隨訪系統進行電話隨訪或門診隨訪。電話隨訪每個月進行1次,主要關注患者的一般狀況,對治療的反應。門診隨訪每8周1次,主要評估治療反應性。隨訪時間1年。總生存期(overall survival,OS)是指從治療開始到以任何原因所致死亡的時間。疾病特異性生存期(disease-specific survival,DSS)是指從開始到由NSCLC死亡的時間。無進展間隔期(progress-free interval,PFI)是指從開始到疾病未進一步惡化的間期。

2 結果

2.1 兩組OS、DSS、PFI比較 地舒單抗組和唑來膦酸組的中位OS分別為20.3個月和14.5個月,中位DSS分別為18.0個月和13.6個月,中位PFI分別為16.9個月和12.8個月。地舒單抗組患者OS、DSS、PFI均顯著優于唑來膦酸組,差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組患者預后比較(a.OS;b.DSS;c.PFI)

2.2 兩組SREs比較 兩組病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥、骨手術、骨放療比較,差異無統計學意義(P>0.05)。地舒單抗組SREs總發生率低于唑來膦酸組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組SREs比較/例(百分率/%)

2.3 兩組不良反應發生情況比較 兩組患者發熱、貧血、全身乏力、四肢麻木、關節痛、肌肉痛、牙痛,以及不良反應總發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組不良反應發生情況比較/例(百分率/%)

3 討論

大部分晚期實體癌(包括NSCLC)患者可能發生骨轉移。骨轉移會破壞破骨細胞和成骨細胞之間的穩態,進而損害骨骼結構的完整性[8]。RANKL是腫瘤壞死因子超家族成員,也是RANK和骨保護素(osteoprotegerin,OPG)的配體[9]。RANK-RANKL-OPG軸對生理性骨吸收和骨破壞至關重要,其在骨轉移灶的骨質疏松和骨破壞等病理狀態中也發揮著重要作用[2,10]。骨骼腫瘤細胞中RANKL的表達水平增加,RANKL是破骨細胞形成、生理功能、存活和隨后轉移過程中發生骨破壞的主要驅動因素[11]。成骨細胞/破骨細胞活動失調和骨破壞導致SREs的風險增加,包括脊髓壓迫、病理性骨折和對骨骼的放射治療或手術等。SREs的發生引起疼痛增加,OS降低和生活質量降低[12]。在骨轉移的NSCLC小鼠模型中,RANKL的抑制降低了骨骼腫瘤的負擔并延長了其生存期[13]。地舒單抗是一種單克隆抗體,可結合并抑制RANKL活動,減少破骨細胞的形成、激活[14]。這種效應同時減少了骨量的損失,從而降低了骨折和其他嚴重骨并發癥發生的可能性[9,15]。另有研究報道,地舒單抗治療也可以防止腫瘤的進一步生長[10]。

本研究發現,地舒單抗組OS、DSS和PFS均優于唑來膦酸組,提示地舒單抗可顯著改善患者預后。在一項探索性亞組分析中發現,與接受唑來膦酸治療的患者比較,使用地舒單抗治療的NSCLC患者OS更佳[16]。另有研究報道,地舒單抗的應用可有效改善NSCLC患者的OS[17]。但目前,地舒單抗有助于延長患者生存期的潛在機制尚未明確。臨床普遍認為,抑制RANKL除了具有骨重塑的效應外,還可能具有直接和間接的抗腫瘤作用[18]。另一種可能的解釋是地舒單抗可減少SREs的發生,從而防止腫瘤的惡化并延長生存期[13]。本研究結果進一步支持了地舒單抗可改善NSCLC伴骨轉移患者的預后這一觀點。但另有研究報道,地舒單抗在接受化療和免疫治療的NSCLC患者中并無優勢[5,17],未來仍需要更多的研究挖掘對地舒單抗獲益的患者亞群。

在合并有骨轉移的前列腺癌患者中,超過50%的患者具有SREs表現[19]。有研究報道,SREs的發生與患者的低存活率有關[20]。部分患者在初診為伴骨轉移的NSCLC時已經出現SREs[25]。一項納入多種晚期實體癌癥(包括NSCLC)患者的隨機、雙盲對照試驗中,地舒單抗被證明在延遲患者出現SREs方面的效果不劣于唑來膦酸[22]。本研究發現,兩組各單項SRE發生率比較無顯著差異,這可能與本研究樣本量較小、樣本來源單一等有關;地舒單抗組SREs總發生率低于唑來膦酸組,提示其對于降低SREs具有一定的效應;最后,本研究比較兩組患者不良反應發生情況發現,地舒單抗組與唑來膦酸組之間無顯著差異,提示地舒單抗具有較好的安全性。

綜上所述,地舒單抗可顯著改善NSCLC伴骨轉移患者的預后,降低SREs發生風險,具有較好的安全性。