以低鉀血癥為表現的垂體功能減退癥1例并文獻復習*

李麗娟,劉愛玲,樊 瑤,鄭愛琳,楊巧玲,蒲丹嵐

(渝北區人民醫院內分泌科,重慶 401120)

腺垂體功能減退癥是各種因素所導致的腺垂體激素分泌減少,以甲狀腺、腎上腺、性腺等靶腺功能減退和鞍區占位癥狀為主,常表現為低鈉血癥,大多表現為血鉀正常。因其癥狀個體差異較大,臨床易被延誤診斷。目前,國內外有較多關于腺垂體功能減退癥的研究和報道,已引起臨床醫生的重視。但是,腺垂體功能減退癥合并低鉀血癥的報道較少見。本文報道了1例腺垂體功能減退癥合并低鉀血癥,并進行了文獻復習,旨在探討該病的臨床特點、發病機制和治療方案。

1 臨床資料

1.1病史 患者,女,51歲,因“雙下肢、面部浮腫伴全身乏力3個月”入本院。患者于入本院前3個月無明顯誘因出現雙下肢、面部浮腫,自覺緊繃感,伴全身乏力及頭痛,主要為枕后疼痛,右頸僵硬,站立不穩,反應遲鈍,對事物提不起興趣,漠不關心,經常感冒,易疲勞,自覺身體一般情況差,院外予以藥物治療無緩解。入本院前19 d到某三甲醫院神經內科住院,入院后檢查:鉀2.70 mmol/L,甘油三酯2.43 mmol/L,空腹血糖6.40 mmol/L,餐后半小時血糖11.90 mmol/L,餐后1 h血糖11.20 mmol/L,餐后2 h血糖14.20 mmol/L。胰島素釋放試驗:空腹胰島素7.64 μIU/mL,餐后半小時胰島素55.39 μIU/mL,餐后1 h胰島素65.34 μIU/mL,餐后2 h胰島素130.25 μIU/mL。C肽釋放試驗:空腹C肽3.63 μIU/mL,餐后半小時C肽10.19 μIU/mL,餐后1 h C肽14.59 μIU/mL ,餐后2 h C肽23.67 μIU/mL。血常規、肝腎功、甲狀腺功能、凝血項、心肌酶譜、血糖、糖化血紅蛋白、腫瘤標志物、大小便常規、血沉、C反應蛋白、降鈣素原、葉酸、同型半胱氨酸、骨代謝標志物、血清補體C4、抗核抗體譜、免疫球蛋白、白細胞介素-1、白細胞介素-8、25羥維生素D、腦脊液常規、生化及一般細菌培養未見異常。新斯的明試驗陰性,心電圖示ST-T改變。腹部彩色多普勒超聲(彩超)、心臟彩超、雙下肢動靜脈彩超、甲狀腺彩超、胸部CT、肌電圖、骨密度、頭顱、頸椎MRI增強未見明顯異常。頭頸部CT血管造影示:右側頸總動脈分叉處混合斑塊,管腔中-重度狹窄。診斷為右頸內動脈起始部重度狹窄、原發性高血壓3級(極高危)、低鉀血癥、高脂血癥、2型糖尿病。住院期間,經補鉀治療后仍反復出現低鉀血癥,并行全腦血管造影+雙側腎動脈造影+右側頸內動脈起始部血管成形術,術中植入支架1枚。術后患者出現發熱、血壓下降,伴哭鬧,精神科會診后考慮診斷為焦慮、抑郁狀態,予以奧氮平片、佐匹克隆片、艾司西酞普蘭治療。出院后患者繼續堅持口服藥物治療:二甲雙胍片降糖,阿托伐他汀鈣片調脂穩定斑塊,阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片抗血小板聚集,甲鈷胺片營養神經,加巴噴丁膠囊、復方氯唑沙宗片止痛,尼莫地平片改善腦功能障礙,奧氮平片、佐匹克隆片、艾司西酞普蘭抗焦慮、鎮靜,沙庫巴曲纈沙坦鈉降血壓。但雙下肢、面部浮腫、緊繃感、雙下肢冰冷感及酸痛、頭痛、全身乏力仍無好轉。于是入本院門診查示:生長激素1.257 ng/mL(參考值0.010～3.607 nng/mL),6:00-10:00皮質醇0.64 μg/d(參考值4.50～24.00 μg/d),6:00-10:00促腎上腺皮質激素(ACTH)3.92 pg/mL(參考值4.70～48.80 pg/mL),醛固酮12.20 ng/dL(立位參考值3.00～39.20 ng/dL),電解質正常。門診擬“腺垂體功能減退癥?”收入病房。

入院后,患者煩渴,多飲,排尿次數增多,每天飲水量2 000 mL以上,每天尿量2 500 mL左右。追問病史,既往有高血壓病史8年,曾口服厄貝沙坦氫氯噻嗪片控制血壓,19 d前改為口服沙庫巴曲纈沙坦鈉100 mg治療,血壓控制在正常范圍內;有甲狀腺功能亢進癥病史10余年,自訴口服藥物治愈,目前已停藥;否認顱腦創傷、放療、產后大出血等病史;既往月經、婚育史無特殊,48歲絕經;1個月前,患者出現陰道出血,給予宮頸息肉切除術后陰道出血停止。

1.2入院后檢查 體溫36.2 ℃,脈搏65次/分,呼吸19次/分,血壓110/64 mm Hg,神志清楚,精神萎靡,表情淡漠,黏液水腫性面容,步入病房,腋毛、陰毛分布稀疏,雙肺、心臟、腹部、神經系統查體未見異常。雙下肢脛前非凹陷性水腫。血氣分析示:鉀離子3.20 mmol/L,實際碳酸氫鹽29.90 mmol/L,全血堿剩余5.30 mmol/L,總二氧化碳31.20 mmol/L,其余未見異常。空腹血糖5.40 mmol/L,垂體及靶腺激素水平見表1。臥位:醛固酮9.26 ng/dL(臥位參考值3.00～23.20 ng/dL),腎素45.87 μIU/mL(臥位參考值2.8～39.9 μIU/mL)。立位:醛固酮13.80 ng/dL(立位參考值3.0～39.2 ng/dL),腎素367.70 μIU/mL(立位參考值4.4～46.10 μIU/mL)。復查生化示:血鉀3.34 mmol/L,尿滲透壓192.00 mOsm/L(參考值600～1 000 mOsm/L),血滲透壓301.41 mOsm/L(參考值275～305 mOsm/L),尿/血滲透壓比0.64。尿常規示:尿比重1.010,其余未見異常。24 h尿電解質6項測定:24 h尿鉀54.28 mmol/d,24 h尿鈉177.20 mmol/d,24 h尿氯229.00 mmol/d,24 h尿鈣3.52 mmol/d,24 h尿鎂1.44 mmol/d,24 h尿磷5.30 mmol/d。甘油三酯2.45 mmol/L,紅細胞計數3.37×1012/L,血紅蛋白110.90 g/L。肝腎功、凝血項、甲狀旁腺素、人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、自身抗體譜23項(包括自身免疫糖尿病、干燥綜合征、系統性硬化癥、肝病、血管炎、磷脂綜合征、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎相關抗體)、血液傳染性標志物、糞便常規+隱血未見異常。影像學檢查示:心電圖、垂體磁共振成像(MRI)增強未見異常。腎上腺增強CT示:雙側腎上腺內支稍增粗,考慮增生。

表1 垂體及靶腺激素水平

1.3診療經過 根據上述激素水平,患者08:00皮質醇小于3.00 μg/dL,ACTH降低或正常可直接判定為ACTH缺乏,提示腺垂體功能減退癥,由于ACTH興奮試驗實施困難,加上已有的實驗室結果已經提示腺垂體功能減退癥,故未進一步完善ACTH興奮試驗。血清FT4、TSH水平及LH、生長激素水平處于正常參考值范圍,血清FSH水平稍升高,提示垂體-甲狀腺腺軸、垂體-性腺軸、生長激素軸未受損。入院后觀察到患者煩渴、多飲、排尿次數增多,每天飲水量2 000 mL以上,每天尿量2 500 mL左右,尿滲透壓低于200.00 mOsm/L,尿比重降低,血漿滲透壓正常,需要排除部分性中樞性尿崩癥可能,擬行禁水-加壓試驗。但患者在住院第4天,擬行禁水-加壓試驗前無明顯誘因突然出現頭痛、右側頸部疼痛、乏力加重,已無法耐受禁水-加壓試驗。復查示:血鈉141.49 mmol/L,血鉀2.64 mmol/L,血滲透壓299.00 mOsm/L,尿滲透壓96.00 mOsm/L,尿比重1.003,提示低鉀血癥加重,尿比重、尿滲透壓繼續下降,尿崩癥加重,診斷為垂體功能減退癥(繼發性腎上腺皮質功能減退癥、部分性中樞性尿崩癥)、低鉀血癥、2型糖尿病、原發性高血壓3級(極高危)、高脂血癥、右側頸內動脈支架植入術后狀態、雙側腎上腺增生,立即給予補鉀及去氨升壓素注射液4.00 μg靜脈滴入,癥狀明顯好轉,次日給予口服潑尼松5.00 mg(每天1次)及去氨加壓素片(彌凝)0.05 mg(每天2次),患者乏力、煩渴、多飲、多尿、顏面、雙下肢浮腫癥狀改善,精神狀態好轉,治療期間逐漸停用精神科藥物,隨后每天根據血電解質及血尿滲透壓、尿量等情況調整,最終去氨加壓素片為0.05 mg(每天3次),潑尼松片為5.00 mg(每天2次),氯化鉀緩釋片為2.00 g(每天3次)。給予激素補充治療,第7天復查甲狀腺功能示:TSH 0.60 mIU/L,FT3 3.36 pmol/L,FT4 10.25 pmol/L(參考值范圍見表1),FT3水平偏低,FT4、TSH水平處于正常參考值范圍,且未處于生理應激期間,非甲狀腺病態綜合征無支撐依據,考慮為中樞性甲狀腺功能減退癥,給予口服左甲狀腺素片25.00 μg(每天1次),治療后好轉出院,治療過程中的檢驗結果及用藥情況見表2。

表2 檢驗結果及用藥情況

出院后1周門診隨訪,血鉀3.84 mmol/L,血鈉139.00 mmol/L,血滲透壓287.00 mOsm/L,尿滲透壓320.00 mOsm/L,尿比重1.010。繼續口服潑尼松片5.00 mg(每天2次),彌凝0.05 mg(每天3次),左甲狀腺素片25.00 μg(每天1次),氯化鉀6.00 g/d。期間,患者自行停用彌凝、氯化鉀緩釋片、潑尼松,僅口服左甲狀腺素片25.00 μg(每天1次)。出院后1年復查示:血漿滲透壓302.51 mOsm/L,尿滲透壓800.00 mOsm/L,尿比重1.025。卡托普利抑制試驗:用藥前醛固酮170.00 pg/mL,腎素5.92 μIU/mL;用藥后醛固酮61.80 pg/mL,腎素18.46 μIU/mL。醛固酮下降大于30%,卡托普利抑制試驗陰性。24 h尿鉀21.42 mmol/d。血氣分析、電解質未見異常。垂體及靶腺激素水平見表1。據復查結果,囑患者停用左甲狀腺素片。患者有2型糖尿病,長期口服二甲雙胍片500.00 mg(每天2次),治療期間給予激素補充治療后血糖控制良好,未調整用藥。

2 討 論

腺垂體功能減退癥是垂體或下丘腦疾病導致垂體前葉伴(或不伴)后葉激素分泌部分或完全缺乏,進而引起一系列內分泌靶腺功能減退的表現[1],包括中樞性腎上腺皮質功能減退、中樞性甲狀腺功能減退、中樞性性腺功能減退、生長激素缺乏,較罕見的可合并尿崩癥[2-3]。一般是單個激素或多個激素缺乏,幾乎1/3的腺垂體功能減退患者可能患有中樞性腎上腺皮質功能減退[4]。最常見的激素受累順序是先出現生長激素、促性腺激素、催乳素,然后是TSH,最后是ACTH。單個或多個垂體激素的缺乏是否會出現臨床癥狀,還取決于腺垂體組織的破壞程度,破壞約50%以上腺垂體組織才會有臨床癥狀,75%以上時癥狀明顯,95%以上時癥狀較嚴重[5]。這與腺垂體本身具有較強的代償能力有關。

本案例患者表現為雙下肢、面部浮腫、全身乏力,對身邊的事物提不起興趣,漠不關心。因神經精神癥狀首診于神經內科,結合多項檢查結果,并請精神科會診,被診斷為神經精神疾病,給予神經內科藥物、介入治療及精神科抗焦慮、補鉀治療后,患者癥狀仍無改善。患者在本院完善相關檢查后,提示垂體功能減退癥(腺垂體功能減退癥合并部分性中樞性尿崩癥),考慮患者精神癥狀是垂體功能減退癥所致,停用精神類藥物,患者癥狀得到改善。本案例中,患者癥狀不具有特異性,從月經到生育子女再到絕經與健康人無異,性激素提示性腺軸未被累及,患者既往患有甲狀腺功能亢進,早期未出現中樞性甲狀腺功能減退,僅表現為垂體-腎上腺軸受損,其臨床表現與經典的腺垂體功能減退不符[6-7]。腺垂體功能減退癥常表現為低鈉血癥,一般不會出現低鉀血癥,大多表現為血鉀水平正常。本案例患者為反復頑固性低鉀血癥,而血鈉水平正常,與腺垂體功能減退癥表現不符。患者CT示腎上腺增生,血漿醛固酮水平正常,血漿腎素水平增高,血漿醛固酮水平與腎素水平比值(ARR)正常,考慮到口服纈沙坦造成假陰性結果,后期停用該藥2周以上后復查ARR,結果小于指南定義的切點[8],卡托普利抑制試驗陰性,原發性醛固酮增多癥無依據,同時也無鉀攝入不足和鉀丟失的相關證據,因此低鉀血癥原因十分隱秘。患者煩渴、多飲,尿量超過2 500.00 mL/d,尿滲透壓低于200.00 mOsm/L,尿比重1.010,血漿滲透壓正常,不排除部分性中樞性尿崩癥的可能。住院過程中,患者病情突然加重,導致尿滲透壓、尿比重、血鉀進一步降低,而血滲透壓、血鈉水平仍正常,立即給予去氨加壓素、潑尼松替代及補鉀治療后,患者癥狀緩解,尿滲透壓、尿比重有所提升,支持部分性中樞性尿崩癥診斷。另外,患者本身患有2型糖尿病,其煩渴、多飲、多尿癥狀,容易干擾中樞性尿崩癥的診斷,但該患者血糖控制良好,不考慮煩渴、多飲、多尿系糖尿病所致。因此,本案例發病隱匿,極易漏診和誤診。

在診療過程中需要注意以下幾點:(1)近年來焦慮、抑郁等患病率增加[9],對于此類患者需要仔細甄別,先排除器質性疾病,才能診斷心理因素,同時應盡快完善各項激素水平測定及影像學檢查,避免誤診漏診。(2)腺垂體功能減退癥可累及單個或多個靶腺軸,大多是累及多個靶腺軸,僅有少部分是累及單個軸[10],本案例累及腎上腺軸,初期并未累及性腺軸、甲狀腺軸、生長激素軸。(3)腺垂體功能減退癥患者多存在不同程度貧血、反復低血糖、難以迅速糾正的低鈉血癥[11]。低鈉血癥對該病的早期診斷有重要價值[12-13],但血鈉水平正常不能排除腺垂體功能減退。精氨酸加壓素(AVP)可增加腎集合管和遠曲小管管壁水的通透性,使水重吸收增加、尿量減少。尿崩癥患者缺乏AVP,僅水重吸收減少,因此血鈉水平正常或升高,且當合并尿崩癥時不會表現出腺垂體功能減退的典型表現低鈉血癥。(4)皮質醇缺乏時,水鈉潴留及排鉀作用減弱,理論上會出現血鉀水平正常或升高,一般不會出現低鉀血癥。尿崩癥患者在理論上不會出現尿鉀排出增多,所以臨床上尿崩癥患者一般不會出現低鉀血癥,且患者使用彌凝治療后尿量減少,但仍然需要補鉀。因此,低鉀血癥的病因仍不明,是否與尿崩癥有關,需要進一步觀察確認。

腺垂體功能減退癥病因復雜,許多患者無法得到病因診斷,病因包括垂體及其周圍的惡性或良性腫瘤壓迫或破壞腺垂體、產后大出血、頭顱創傷手術及放射治療、垂體感染、垂體缺血性壞死、自身免疫性病變、炎癥、浸潤性病變、各種激素藥物等所致的垂體、下丘腦疾病。本案例患者無激素藥物應用史,無月經、生育異常,無產后大出血病史,無頭顱創傷手術及治療史,自身抗體譜、腦脊液檢查無異常,垂體MRI增強未見異常,病因診斷困難。患者曾患甲狀腺功能亢進癥,本次合并糖尿病、繼發性腎上腺皮質功能減退,但患者自身免疫性甲狀腺相關抗體及糖尿病抗體均為陰性,胰島釋放試驗及C肽釋放試驗提示胰島功能尚可,自身免疫性多內分泌腺病綜合征Ⅱ型無依據。目前能檢測的相關炎性因子和自身抗體譜有限,如不能涵蓋血漿中抗血管升壓素細胞的抗體[14-15]。因此,垂體及下丘腦炎癥病變或自身免疫性病變仍不能完全排除。有研究結果顯示,頸椎牽引可致使垂體/下丘腦局部低灌注而引發多尿[16-17]。凡涉及影響下丘腦-垂體軸區域結構及功能改變的因素均可通過不同作用機制導致尿崩癥的發生,且此影響可以是暫時的,也可為永久性病變[18]。本案例患者有右側頸內動脈起始部重度狹窄,可能導致下丘腦-垂體缺血。右側頸內動脈支架植入術后,下丘腦-垂體缺血狀態解除,垂體功能逐漸恢復,因而出現暫時性垂體功能減退癥。因此,腦血管介入手術前后可考慮監測垂體前葉和后葉功能,進而對比其變化。

綜上所述,當患者具有神經精神癥狀合并低鉀血癥、腦血管缺血性疾病時,臨床不能盲目按神經精神疾病治療,需要觀察患者尿量、煩渴癥狀,排除是否合并垂體功能減退癥。治療時可給予相應激素補充治療改善癥狀,并長期追蹤隨訪。