頭頸腫瘤放療后咽鼓管功能障礙機(jī)制研究進(jìn)展*

鄧 銳 綜述,駱文龍,王朝永 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué),重慶 400016)

頭頸腫瘤為全球第6大常見(jiàn)腫瘤,每年包括鼻咽癌、喉癌、下咽癌、口咽癌、鼻腔鼻竇惡性腫瘤等在內(nèi)的新發(fā)頭頸部惡性腫瘤超過(guò)88萬(wàn)例,死亡病例超過(guò)45萬(wàn)例[1-2]。頭頸惡性腫瘤的治療方式主要為放療為代表的綜合治療,隨著綜合治療水平的進(jìn)步,患者存活率逐年提高,但放療所致的中耳疾病如分泌性中耳炎、粘連性中耳炎、膽脂瘤、化膿性中耳炎、慢性乳突炎等疾病發(fā)生率較高,且治療效果不佳,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[3]。頭頸腫瘤放療所致中耳疾病的病因通常認(rèn)為與咽鼓管功能障礙、放療輻射損傷、腫瘤侵犯、局部免疫炎癥反應(yīng)、細(xì)菌感染等有關(guān),且各種因素之間相互影響[4-7],其中咽鼓管功能障礙被認(rèn)為是放療后引起各型中耳疾病的核心因素[8]。但放療后咽鼓管功能障礙形成機(jī)制較為復(fù)雜,本文就頭頸部惡性腫瘤放療后咽鼓管功能障礙機(jī)制進(jìn)行了綜述,以期為臨床提供參考。

1 咽鼓管解剖結(jié)構(gòu)與生理功能

咽鼓管是人體鼻咽部與耳部相連的重要通道,咽鼓管由外側(cè)的骨部、內(nèi)側(cè)的軟骨部及連接處的峽部構(gòu)成,具有維持中耳與外界的壓力平衡、引流中耳分泌物、防治中耳逆行感染等重要生理功能[9]。

2 放療對(duì)咽鼓管影響機(jī)制

2.1直接輻射損傷咽鼓管黏膜、肌肉、軟骨及被支配的神經(jīng) (1)放療輻射可致咽鼓管黏膜受損,直接影響咽鼓管黏膜纖毛系統(tǒng)。放療前期會(huì)導(dǎo)致咽鼓管黏膜細(xì)胞空泡化、氣孔水腫、纖毛活動(dòng)減弱甚至停止,以及纖毛之間分泌物停止流動(dòng)、纖毛脫落、融合、塌陷、排列紊亂;放療后期,咽鼓管黏膜會(huì)出現(xiàn)瘢痕修復(fù)和粘連及膜性粘連、狹窄、閉鎖,嚴(yán)重時(shí)甚至出現(xiàn)咽鼓管軟骨部全部粘連,造成中耳分泌物引流障礙[10]。(2)輻射可直接損害咽鼓管軟骨彈性,導(dǎo)致咽鼓管塌陷,引起咽鼓管開(kāi)放功能障礙[11]。(3)放療后腭帆張肌可出現(xiàn)不同程度萎縮現(xiàn)象,當(dāng)萎縮程度大于30%時(shí),可出現(xiàn)明顯咽鼓管功能障礙[12-13]。當(dāng)放療劑量超過(guò)40 Gy時(shí),可同時(shí)出現(xiàn)腭帆張肌肌源性損傷,即出現(xiàn)肌肉炎癥、肌纖維數(shù)量減少和肌肉畸形,以及支配腭帆張肌的神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)受阻,致腭帆張肌電生理癱瘓。二者均可引起咽鼓管開(kāi)放功能失調(diào)[14]。相比于傳統(tǒng)二維放療,20世紀(jì)末開(kāi)發(fā)的強(qiáng)調(diào)放療能更精確地規(guī)劃受輻射的腫瘤區(qū)域,增加保護(hù)咽鼓管正常結(jié)構(gòu)的可能性,降低放療后因腭帆張肌、腭帆提肌受輻射損傷致咽鼓管功能障礙的發(fā)生率[15]。有學(xué)者通過(guò)輻射劑量分析顯示,咽鼓管、腭帆張肌、腭帆提肌所受到的輻射劑量與咽鼓管功能障礙的發(fā)展并無(wú)相關(guān)性,認(rèn)為強(qiáng)調(diào)放療對(duì)咽鼓管功能沒(méi)有保護(hù)作用[16-18]。因此,輻射劑量與咽鼓管功能障礙的機(jī)制有待進(jìn)一步探究。

2.2電離輻射致血管、淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞損傷 放療后,頸部淋巴管腫脹導(dǎo)致咽鼓管周圍淋巴管壓力增高時(shí)可導(dǎo)致咽鼓管功能障礙[19]。AVRAHAM等[20]認(rèn)為,放療可通過(guò)直接損傷或消耗淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞,使得內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)輻射損傷高度敏感并發(fā)生細(xì)胞凋亡,以及通過(guò)使淋巴管軟組織纖維化,使其失去順應(yīng)性,從而損害淋巴管功能,導(dǎo)致組織滲出,產(chǎn)生內(nèi)毒素及回流障礙。有研究將豚鼠以60 Gy放療劑量照射后,豚鼠中耳黏膜下間質(zhì)水腫,血管壁增厚伴管腔變窄,毛細(xì)血管擴(kuò)張、破裂,微循環(huán)減少,組織滲出增加[21]。BASELET等[22]研究認(rèn)為,輻射可損害血管舒張功能,導(dǎo)致血管張力惡化,誘導(dǎo)線粒體功能障礙和過(guò)早衰老,以及內(nèi)皮細(xì)胞回縮和死亡,導(dǎo)致血管完整性喪失,從而引起組織液滲出增加。

2.3細(xì)菌感染及其產(chǎn)生的炎癥反應(yīng) 頭頸部腫瘤放療后常并發(fā)鼻-鼻竇炎、鼻咽炎、放射性口咽黏膜炎等[23]。鼻腔、鼻竇、鼻咽、口咽、喉咽等黏膜上皮損傷、腺體分泌減少、黏膜纖毛功能障礙,會(huì)導(dǎo)致引流不暢,造成相關(guān)部位干燥、結(jié)痂、易滋生細(xì)菌、繼發(fā)細(xì)菌感染,加重黏膜炎癥,引起鼻-鼻竇炎、鼻咽炎、放射性咽炎長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作,從而導(dǎo)致細(xì)菌上行感染至咽鼓管,引起咽鼓管功能障礙[23]。NG等[24]研究發(fā)現(xiàn),在放療后的3個(gè)月內(nèi)鼻竇炎發(fā)病率迅速增加,其鼻竇炎患者數(shù)量在6～9個(gè)月時(shí)達(dá)到高峰。研究表明,放療后鼻竇炎患者革蘭性陽(yáng)性菌感染率高于單純鼻竇炎患者[25]。當(dāng)放療劑量達(dá)到40 Gy時(shí),鼻竇黏膜、鼻咽黏膜及口咽黏膜可發(fā)生類似的炎癥反應(yīng)[24]。在接受單純放療的頭頸部腫瘤患者中,有約60%患者發(fā)生放射性口咽黏膜炎,而同步放化療患者發(fā)生比例高達(dá)90%以上[26],其原因是放療所致組織損傷部位的上皮、血管和結(jié)締組織細(xì)胞釋放了各種促炎細(xì)胞因子,致正常黏膜屏障喪失后形成潰瘍面,可繼發(fā)細(xì)菌感染[27],而長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致感染上行至咽鼓管。何光耀等[28]研究發(fā)現(xiàn),放療后咽鼓管堵塞程度與中耳積液中白細(xì)胞介素-1等細(xì)胞因子表達(dá)呈正相關(guān),提示放療后咽鼓管功能障礙可能與一種免疫反應(yīng)介導(dǎo)的病理過(guò)程有關(guān)。

3 小 結(jié)

咽鼓管是維持中耳通氣引流的重要通道,其在放療后極易引發(fā)咽鼓管組織病理和生理功能的改變,從而導(dǎo)致中耳相關(guān)疾病。本文通過(guò)復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)時(shí)發(fā)現(xiàn),頭頸部腫瘤放療后咽鼓管功能障礙機(jī)制大致分為三類:輻射直接損害咽鼓管及其周圍組織、咽鼓管周圍組織內(nèi)毒素增加及回流障礙、局部黏膜物理及免疫屏障受損致感染概率增加。頭頸腫瘤放療引起咽鼓管功能障礙常常由多種因素共同參與、相互影響,因此放療后中耳疾病發(fā)生率高。臨床應(yīng)結(jié)合患者實(shí)際情況綜合分析,針對(duì)致病因素采取個(gè)性化的防治措施。