吲哚美辛共晶和共無定型態固體分散體的研究進展

張瑩,劉晶晶,鄧月義

(桂林醫學院 藥學院,廣西 桂林 541004)

吲哚美辛是一種人工合成的化學藥物,其化學名2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸,相對分子質量為357.79 g/mol,常溫下為白色粉末,熔點為162 ℃,解離常數(pKa)4.5[1-2]。常見的有三種晶型(α、β、γ),其中γ是最穩定的晶型[3]。吲哚美辛屬于BCSⅡ類藥物,在水中的溶解度很差(298.15 K時為0.937 μg/mL)[4],易溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯等有機溶劑,圖1為吲哚美辛化學結構。

圖1 吲哚美辛化學結構

1963年吲哚美辛被首次發現,隨后成為具有解熱、鎮痛和抗炎活性的非甾體類抗炎藥,其作用機制是通過抑制環氧化酶,進而阻止花生四烯酸轉化為前列腺素,減少炎癥反應的發生[5-6]。吲哚美辛的藥理作用很多,主要用于關節炎、偏頭痛以及高燒等患者的治療,也可用于前列腺炎、腫瘤、眼科疾病的治療和術后胰腺炎的預防等[7-9]。但是在臨床用藥過程中,由于吲哚美辛低的溶解度,導致其口服吸收效果差,往往服用的劑量比較大,增大了不良反應的發生,降低了患者的依從性,因此,改善吲哚美辛溶解度低的問題迫在眉睫[10]。近年來,有許多技術被開發出來用于改善吲哚美辛的溶解度,其中有共晶、多晶、固體分散體、鹽、納米技術等[11-13],主要對運用共晶和共無定型態固體分散體技術,來提高吲哚美辛的溶解度和生物利用度的研究進展進行綜述。

1 吲哚美辛共無定型態固體分散體的研究

共無定型態固體分散體是有效改善藥物溶解度的一種新的技術,是指將藥物與另一種藥物或低分子賦形劑按照一定的化學計量比,通過研磨法、熔融法等制備成一種單一的非晶相[14-15],研磨法用量少,不含溶劑也不需要加熱,是實驗室最常用的方法[16]。與晶態藥物相比,共無定型態可以明顯提高藥物的溶解度,增強藥物的過飽和能力。與無定型態藥物相比,共無定型態比單組分的無定型態有更強的穩定性和溶解度[17-18]。同時,可以改善藥物的吸收程度,減少毒副作用的發生率。目前,共無定型態固體分散體分為兩類:藥物-藥物和藥物-小分子賦形劑共無定型態固體分散體[19]。

Wang[20]等將兩種BCSⅡ 類藥物尼美舒利與吲哚美辛以2∶1,1∶1和1∶2的物質的量比,先人工研磨10 min以獲得均勻的混合物,然后使用熔融法制備共無定型態固體分散體。對三種共無定型態固體分散體進行物理穩定性的考察,結果表明物質的量比1∶2>1∶1>2∶1,通過分子間的相互作用和分子動力學模擬,以及高斯計算解釋了這一規律,主要是由于多種分子間氫鍵的作用,形成的分子聚集體導致了穩定性的差異。最后,進行了粉末溶解度實驗,與單獨的原料藥相比,溶解度均有所提高,其中,1∶2體系在提高尼美舒利的溶解度方面有巨大的優勢,溶解速度比原料藥提高了6倍。

Yamamura[21]等以非那西汀、水楊酰胺、吲哚美辛為聯合藥物,制備與西咪替丁的共無定型態固體分散體,將西咪替丁與三種藥物按照不同的物質的量比溶解在100 mL乙醇中,在40 ℃減壓條件下,使溶劑緩慢揮發,得到沉淀物。對其進行X-射線粉末衍射、熱分析、傅立葉變換紅外光譜和核磁共振光譜的表征,結果表明,只有吲哚美辛可與西咪替丁形成共無定型態固體分散體,是因為西咪替丁的咪唑環與吲哚美辛的羧基之間存在分子間相互作用阻止分子的三維排列。相溶解度測定表明,吲哚美辛的溶解度隨著西咪替丁濃度的增加而呈線性增加。

Chieng 等[22]將吲哚美辛與鹽酸雷尼替丁分別以2∶1,1∶1和1∶2的質量比,通過球磨法制備共非晶態固體分散體,在不同的研磨時間點測定PXRD,結果表明吲哚美辛在30 min 衍射峰完全消失,在60 min 兩者的衍射峰均消失,說明兩者均以非晶態存在。而在相同條件下單獨研磨60 min則不會完全轉化成無定型態,這主要是由于吲哚美辛的羧基與鹽酸雷尼替丁的硝基發生了相互作用。隨后進行了穩定性考察,質量比1∶1體系在4 ℃ 和25 ℃ 下放置30 d后是穩定的。與鹽酸雷尼替丁聯合用藥,不僅提高了無定型態藥物的物理穩定性,而且還減少了吲哚美辛的胃腸道副作用。

2 吲哚美辛共晶的研究

共晶技術主要是通過藥物和不同的配體通過氫鍵作用而形成的一種固體形式,共晶技術被廣泛應用于改變藥物的溶解度[23]、生物利用度[24]、穩定性和機械性能等方面,被認為是在不改變本身結構和藥理活性的前提下,改變藥物理化性質有效的技術手段[25]。與多晶相比,共晶可以通過選擇不同的 CCF,通過分子間相互作用形成新的晶型,進而改善API理化性質,選擇性大,效果明顯;與無定型相比,無定型態具有更強的自由能和分子活性,但是無定型態分子堆積的無序性,決定了其熱力學不穩定的狀態,很容易發生重結晶,而共晶有較好的穩定性;與鹽類相比,鹽類的形成必須是含有可電離部分的活性藥物成分,而共晶主要是通過非共價鍵連接,因此,不能離子化的藥物也能通過共晶來改善其理化性質[26]。由于,其他固體形式都有一定的缺點,因此共晶在藥物開發與研究中發揮著至關重要的作用。

Kojima等[27]使用新型的高通量共晶懸浮液篩查法篩選出扁桃酸、煙酰胺、乳酰胺、苯甲酰胺四種配體,通過差示掃描量熱法、X-射線衍射法和核磁共振波譜進行表征,成功制備了吲哚美辛四種共晶體,并且此法可以在短時間內獲得共晶形成和多晶轉化的信息。Alhalaweh等[28]研究吲哚美辛-糖精共晶體在不同 pH值條件下溶解度的敏感性。結果顯示,在pH值1～3時,吲哚美辛-糖精共晶的溶解度比吲哚美辛明顯提高。

Bordignon等[29]將液體輔助研磨和溶劑蒸發法結合起來制備了吲哚美辛-咖啡因共晶,并且得到了晶體結構,隨后做了體外溶出與體內藥動學實驗,與單獨的吲哚美辛和物理混合物相比,共晶的溶出提高了2倍左右,生物利用度是吲哚美辛的3倍。陳佳慧等[30]通過熱熔擠出法制備了吲哚美辛-煙酰胺共晶,分別在水、pH值5.5、pH值6.8的磷酸鹽緩沖液中測定吲哚美辛的溶解度和溶出度,結果表明在pH值6.8磷酸鹽緩沖液中溶解度最高,約為吲哚美辛的3倍。溶出度曲線顯示在20 min時吲哚美辛共晶中的原料藥完全溶出。

Majumder 等[31]利用吲哚美辛與卡馬西平無定型態的混合物,通過研磨法制備得到物質的量比1∶1的共晶體,并且考察了在不同的儲存條件下對共晶形成的影響。Lee等[32]使用反溶劑結晶法,將等物質的量的吲哚美辛與糖精加入到200 mL的乙酸乙酯中,制備得到其共晶,并且還測定了共晶體在混合溶劑中的溶解度和相溶解度圖,為進一步解釋共晶的形成提供了依據,隨后通過近紅外監測,結果表明不同濃度的藥物形成共晶的方式有明顯差異。由此可見,共晶技術在提高吲哚美辛溶解度和生物利用度方面取得了明顯的效果。根據近十多年的文獻記載,對吲哚美辛共晶的研究還不夠深入,其形成機制也還不清楚,因此,進一步研究吲哚美辛共晶是十分必要的。

3 共無定型態和共晶的制備方法

3.1 研磨法

研磨法是指將兩組分按照一定化學計量比加入到研砵中,利用手動或機械研磨,將其機械能轉化為熱能,促進兩組分之間形成共晶。其中,干法研磨是不滴加任何溶劑,是一種比較環保的技術手段,但是,使用這種方法兩組分的結晶度很低,制備出結晶度高的共晶比較困難。而液體輔助研磨法是通過在兩組分中加入少量溶劑,增加了兩組分之間的相互作用,使兩組分混合更加均勻。分子的定向排列發生改變,提高了兩組分的結晶度,操作簡單,是常用的制備共晶的方法之一。

3.2 溶液法

溶液法是廣泛用于制備共晶最有效的方法,但是此方法受多種因素的影響,如溶劑的選擇、兩組分之間的化學計量比、兩組分的溶解度差異以及結晶時間和溫度的影響。因此,在使用該方法制備共晶時,要考慮以下幾個方面:第一,藥物和配體在溶劑中的相互作用應該強于藥物、配體分別與溶劑的相互作用,有利于共晶的形成;第二,藥物和配體分別在有機溶劑中的溶解度是兩者是否可以形成共晶的關鍵因素,一般選擇在相同的溶劑中兩組分溶解度差異較小的配體,保證兩組分同時析出。如果兩組分在溶劑中的溶解度相差很大,也可以通過改變兩組分的化學計量比來制備共晶[33]。第三,溫度對其共晶的形成也有極大地影響,有效地控制結晶溫度可以獲得高質量的共晶。

3.3 熱熔擠出法

熱熔擠出法是指將藥物與輔料填充于機器中,借助機械力將兩者混合均勻擠出產物的過程。該方法不需要任何溶劑的參與,桶溫的控制是得到高質量共晶的關鍵參數,是一種既環保又簡便的方法,可適用于工廠大批量生產。

3.4 噴霧干燥法

噴霧干燥技術是將藥物和配體在合適的溶劑中溶解,溶液以霧狀的形式與高溫接觸,溶劑迅速揮發,形成固態的物質。此方法簡便高效,利用溶劑法得不到的共晶可以通過噴霧干燥法制備共晶。

3.5 其他方法

超臨界流體技術法使用無毒、高揮發性的CO2,在制備的共晶中不含任何溶劑殘留物。

4 共無定型態和共晶的表征方法

4.1 熱分析法

熱分析技術是在一定溫度范圍下,固體物質隨著溫度的變化而發生理化性質改變的表征技術,根據的吸熱峰的改變,來分析藥物晶型、晶型的相變、晶體中的溶劑與水、熱分解的方法[34]。

4.1.1 熱重分析法(TGA)

熱重分析法主要用來分析隨著溫度的升高,被測物質質量變化的關系,可以初步判斷藥物是否存在晶型的轉變,或者是否為含有溶劑的晶型等,若TGA曲線在共晶分解之前出現下降趨勢,通過計算失重比可以確定共晶中藥物的質量變化,TGA被認為是一種簡單高效的分析工具[35]。

4.1.2 差示掃描量熱法(DSC)

隨著溫度的變化,通過是否有新峰的出現、峰的數量、位置、形狀來鑒別是否形成共晶 。也可以區分不同的晶型,根據熔點的不同而發現共晶中的多晶現象。此方法樣品用量少,準確度高,是多個學科領域常用的分析檢測技術[36]。

4.2 X-射線衍射法

4.2.1 單晶X-射線衍射法(SCXRD)

SCXRD是通過單晶軟件對樣品進行分析,獲得樣品結構的一系列參數,如:鍵長、鍵角、氫鍵相互作用方式等,也被國際公認為解析晶體結構最可靠的技術[37]。但是他的研究對象必須是完整的單晶,有許多方法無法制備單晶,因此,此方法在晶體鑒別領域受到一定的限制。

4.2.2 粉末X-射線衍射法(PXRD)

PXRD判斷共晶的形成的依據是:原組分特征峰的消失或有新的特征峰的出現。可用于共晶的結晶度評價,也常用于測量晶胞的大小和識別化合物的多晶形式[38]。此方法對樣品的要求沒有特定的限制,是藥物晶型研究中較為常用的一種分析方法。

4.3 傅里葉變換紅外吸收光譜法(FTIR)

FTIR是振動光譜中成熟的一種技術,不同的官能團在一定的波長范圍內吸收峰的位置與強度不同。對光譜圖進行分析,如果兩組分形成氫鍵或者其他相互作用力,其官能團對應特征峰的位置與強度都有一定的偏移,可以用于晶型的鑒別。

5 展望

近年來,對吲哚美辛共晶和共無定型態固體分散體的形成機理還不清楚,并且大部分只是改善了吲哚美辛的水溶性,并未研究藥動學實驗,關于吲哚美辛共晶和共無定型態固體分散體的藥物還沒有上市。藥物共晶和共無定型態固體分散體的設計為解決這一問題提供了新的思路,如今,這兩種技術在對于改變藥物理化性質方面已經有數十年的研究,并且有許多藥物已經上市,在臨床應用中取得了很好的療效。因此,進一步研究吲哚美辛的晶型,解釋其形成機理,制備可應用于臨床的吲哚美辛共晶和共無定型態固體分散體是十分必要的。