振幅整合腦電圖評估孕婦產前糖皮質激素治療對早產兒腦發育的影響

吳迪 鞠俊 常賀生

（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院兒科，北京 100020）

隨著產科和新生兒重癥的救治技術不斷提升，早產兒存活率也不斷提高，尤其自產前糖皮質激素（antenatal corticosteroid, ACS）治療廣泛應用以來， 明顯降低了新生兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome, RDS）的發病率和病死率。目前，世界圍產學會推薦對孕24+0～33+6周有早產風險的孕婦在產前7 d內進行ACS 治療［1］。很顯然，在ACS 廣泛應用的同時勢必要關注其對胎兒腦發育的影響。

振幅整合腦電圖 （amplitude-integrated electroencephalography, aEEG）作為一種簡單化的腦電生理檢測技術，能反映腦電背景活動、睡眠周期等，可用于監測腦發育成熟度和疾病狀態下的腦電活動狀況，已成為新生兒重癥監護病房評價腦功能的重要電生理監測手段［2］。既往研究發現ACS 治療會對早產兒腦發育造成影響，但國內外相關研究仍較少且結論尚未統一［3-4］。此外，早產兒腦發育會隨著早產兒經后齡（postmenstrual age, PMA）的增長逐漸成熟，但目前ACS治療對早產兒腦發育影響的相關研究并未對早產兒胎齡進行分層后比較，或研究對象僅局限于晚期早產兒。因此，本研究對胎齡28+0～34+6周早產兒進行胎齡分層，通過aEEG分析比較ACS治療對早產兒腦發育的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選擇2019年1月—2023年7月于首都醫科大學附屬北京朝陽醫院兒科治療的胎齡28+0～34+6周早產兒211例為研發對象，其中產前接受單次足療程地塞米松（每次肌內注射6 mg，q12h，共4次）促胎肺成熟131 例（ACS 組），未予ACS 治療80 例（對照組）。參考《實用新生兒學》［5］和《新生兒振幅整合腦電圖臨床應用中國專家共識（2023）》［6］，結合早產兒胎齡分類及早產兒aEEG圖形隨胎齡的變化特點，將兩組早產兒分別根據胎齡進行分層，即胎齡28+0～31+6周、32+0～33+6周、34+0～34+6周。本研究獲得我院倫理委員會批準（2019-科-125）。

1.2 納入與排除標準

納 入 標 準：（1） 胎 齡28+0～34+6周 早 產 兒；（2）出生時無窒息搶救史；（3）aEEG 檢查前未應用鎮靜劑或鎮痛藥物史；（4）臨床資料完整。排除標準：（1）確診為新生兒缺氧缺血性腦病、Ⅲ級或Ⅳ級腦室內出血、中樞神經系統感染、先天性遺傳代謝性疾病、嚴重先天畸形、新生兒溶血病所導致的新生兒高膽紅素血癥；（2）未在相應窗口期完成相關檢查者。

1.3 aEEG監測

使用英國LIFELINES aEEG 振幅整合腦電圖儀進行床旁監測，按照國際10～20系統安放電極，采用8 通道，包括F3、F4、C3、C4、P3、P4、T3、T4，參考電極為Cz，選擇P3～P4 導聯進行比較，監測時間至少3 h。早產兒出生后24 h 內進行首次aEEG 監測（記為aEEG1），在生后5～7 d 進行第2次aEEG 監測（記為aEEG2）。aEEG 圖形的判讀由兩名接受過aEEG培訓的新生兒專業醫師進行。

1.4 aEEG評價指標

對aEEG 圖形按背景連續性、周期性（根據Hellstr?m-Westas 分期，Ⅰ期為無睡眠周期，腦電背景活動無周期性變化，無法區分活動睡眠期和安靜睡眠期；Ⅱ期為不成熟睡眠周期，波譜帶可見一些周期性變化，但未出現典型的正弦樣變化；Ⅲ期為成熟睡眠周期，波譜帶呈光滑、周期性、正弦樣變化，一個睡眠周期一般持續20 min 以上）、振幅下邊界和波譜帶寬4 個方面進行評估［6-8］，其中連續性采用aEEG監測時間段內連續模式比例進行評估。通過Burdjalov早產兒腦發育成熟度評分系統［7］對早產兒腦發育成熟度定量評價，見表1。

表1 Burdjalov早產兒腦發育成熟度評分系統

1.5 統計學分析

采用SPSS 26.0 軟件進行數據處理與分析。正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態分布計量資料以中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Wilcoxon 符號秩和檢驗或Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例數和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗、Fisher 確切概率法。等級資料組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同胎齡分層內兩組早產兒及其母親臨床資料比較

不同胎齡分層內ACS組和對照組早產兒性別、出生體重、胎齡、出生方式比較差異無統計學意義（P＞0.05）。胎齡32+0～33+6周早產兒中，ACS 組RDS 發生率低于對照組（P＜0.05），除此以外，各胎齡分層內兩組早產兒并發癥發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。不同胎齡分層內兩組早產兒母親年齡及并發癥發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表2 不同胎齡分層內兩組早產兒一般資料及并發癥情況

表3 不同胎齡分層內兩組早產兒母親資料比較

2.2 兩組早產兒組內aEEG1與aEEG2比較

兩組早產兒組內aEEG2 相較于aEEG1，圖形的連續模式比例更高、周期性更成熟、振幅下邊界更高、波譜帶寬更窄、Burdjalov 評分更高（P＜0.001），見表4。

表4 各組早產兒組內aEEG1與aEEG2比較

2.3 不同胎齡分層內兩組aEEG1比較

胎齡28+0～31+6周早產兒中，ACS組周期性更成熟、振幅下邊界更高（P＜0.05），而兩組連續模式比例、波譜帶寬及Burdjalov 評分比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。胎齡32+0～33+6周及34+0～34+6周早產兒中，ACS組連續模式比例更高、周期性更成熟、Burdjalov評分更高（P＜0.05）。見表5。

表5 不同胎齡分層內兩組aEEG1比較

2.4 不同胎齡分層內兩組aEEG2比較

胎齡28+0～31+6周早產兒中，ACS 組與對照組aEEG2各指標比較差異無統計學意義（P＞0.05）。胎齡32+0～33+6周及34+0～34+6周早產兒中，ACS組連續模式比例更高、周期性更成熟、振幅下邊界更高、波譜帶寬更窄、Burdjalov評分更高（P＜0.05）。見表6。

表6 不同胎齡分層內兩組aEEG2比較

2.5 隨訪

ACS 組與對照組早產兒在PMA 40 周時分別有51 例和36 例完成了20 項新生兒行為神經測定評分，ACS 組早產兒的評分高于對照組［38（37，40）分vs 38（37，39）分，Z=-2.312，P=0.021］。

3 討論

RDS 是導致早產兒早期高病死率和高致殘率的主要原因之一，ACS治療的廣泛應用明顯降低了早產兒RDS 的發病率和病死率，是改善早產兒預后重要的產前治療措施之一。然而ACS 治療潛在的風險，尤其是對子代腦發育的影響一直存在爭議。aEEG 對早產兒神經系統發育程度評估的應用日益廣泛，國內外相關研究已報道不同胎齡早產兒aEEG成熟度的評估與神經發育變化相一致，能夠較好地反映早產兒的腦成熟度，可用于早產兒腦功能的臨床監測［9-13］。Vesoulis等［14］通過對早產兒生后進行aEEG 監測，證實早產兒aEEG 隨著PMA 的增長而表現出窄帶的上界電壓逐漸降低，下界電壓逐漸升高，波譜帶寬逐漸變窄，睡眠-覺醒周期逐漸成熟。本研究分別對兩組早產兒自身前后2 次aEEG 特征進行比較，同樣證實無論是否進行ACS 治療，早產兒均呈現隨著PMA 的增長，其aEEG連續性及周期性逐漸成熟，窄帶下邊界電壓逐漸升高，波譜帶寬逐漸變窄的現象。

目前多數ACS 對于早產兒出生后早期神經系統疾病影響的研究顯示，ACS治療是出生后早期神經系統疾病的保護因素［15-16］，可以降低腦室內出血和腦室周圍白質軟化的發病率。然而在神經系統發育方面，ACS治療相關的動物研究顯示，單一療程的倍他米松暴露會導致大腦重量下降［17］。Shany等［3］通過對ACS治療早產兒生后的腦電圖進行評估分析發現，ACS可以對早產兒中樞神經系統起到一定的穩定作用，但同時也造成了神經系統發育的延遲。但Laptook 等［4］對胎齡34～35 周早產兒aEEG 的研究結果顯示，ACS 組相較于對照組aEEG 振幅下邊界更高，提示ACS 治療促進了腦發育成熟。本研究通過對胎齡28+0～34+6周早產兒進行aEEG 監測及分析發現，早產兒生后24 h 內監測的aEEG 結果提示ACS 治療對不同胎齡早產兒腦成熟有一定程度的促進作用，與Laptook等［4］研究觀點相一致。早產兒生后5～7 d 進行第2 次aEEG 監測，胎齡32+0～33+6周及34+0～34+6周早產兒中，ACS 組腦成熟度明顯高于對照組。這一結果提示ACS 治療對于生后早產兒的腦發育可能仍具有持續的影響。目前，多數研究認為胎兒腦發育的關鍵時期在孕晚期，此時腦灰質及腦表面折疊增加，腦溝回逐漸形成，腦皮質表面積、腦容量和腦重量增長，但早產會造成腦發育受阻［18-19］。然而，也有研究發現早產兒PMA 至足月時與足月兒的腦成熟度大致相當，但不同早產兒間存在很大個體差異［20］。結合本研究結果，提示ACS 的應用可能會在此腦發育關鍵期對早產兒腦發育起到一定的促進作用。

ACS治療作為早產的主要治療手段之一，其對早產兒的影響尤其是腦發育的影響需要更多的研究來證實。本研究以胎齡28+0～34+6周早產兒作為研究對象，應用aEEG作為評估手段探討ACS治療對早產兒腦發育的影響，發現ACS 治療對早產兒腦發育起到促進作用。但由于本研究僅對生后短期內早產兒的aEEG進行評估分析，且樣本量相對較小，因此ACS 對于神經系統發育的長期影響還需進行大樣本、多中心的神經系統發育隨訪研究進一步證實。

作者貢獻聲明：吳迪負責研究方案設計、樣本收集、aEEG 判讀、數據錄入及分析和文章的撰寫及修改；鞠俊對研究提出思路及建議，并參與aEEG 判讀；常賀生為課題負責人，對文章提出思路及建議。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。