B淋巴細(xì)胞瘤-2相關(guān)永生基因3與擴張型心肌病

沈麗娟 陸曙 陳家豪 張卓珺 常盛

擴張型心肌病（DCM）是心力衰竭（HF）和心源性猝死的重要病因，也是心臟移植的主要原因之一[1-2]。我國DCM 發(fā)病率為19/10 萬，病死率達(dá)42.24%[1-3]。DCM 的藥物治療均以改善HF 癥狀為主，尚無針對與遺傳相關(guān)的精準(zhǔn)治療。

根據(jù)臨床癥狀和遺傳學(xué)證據(jù)，DCM 可分為家族性和非家族性。家族性DCM 約占所有DCM 病例的30%～50%，呈常染色體顯性遺傳模式，超過50%的DCM 患者至少有1 個基因突變[4-5]。B 淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）相關(guān)永生基因3（BAG3）是BAG 家族重要成員，心肌細(xì)胞BAG3基因突變會影響肌原纖維結(jié)構(gòu)，與DCM 發(fā)生相關(guān)[6]。

1 BAG3的結(jié)構(gòu)

BAG3 是1 種由PXXP、BAG 和WW 3 個結(jié)構(gòu)域組成的多功能蛋白，在心臟、骨骼肌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腫瘤中高表達(dá)，其功能與結(jié)構(gòu)域密切相關(guān)[7]。PXXP 結(jié)構(gòu)域是經(jīng)典的蛋白質(zhì)相互作用模體，通過與含SH3 等結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)相互作用，介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白細(xì)胞內(nèi)定位與隔離等多個生物學(xué)過程；此外，該結(jié)構(gòu)域還能調(diào)控選擇性自噬，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞運動、遷移及侵襲[8]。BAG 結(jié)構(gòu)域位于BAG3 的C 末端，可結(jié)合分子伴侶熱休克蛋白（HSP）70 的ATP 酶位點[9]。HSP70-BAG3 復(fù)合物可通過調(diào)節(jié)核因子-κB、叉頭盒蛋白M1、翻譯調(diào)節(jié)蛋白HuR 與存活蛋白的活性來調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的信號[10]。此外，BAG 結(jié)構(gòu)域還能通過結(jié)合Bcl-2基因啟動抑制細(xì)胞凋亡的經(jīng)典信號通路[11]。WW結(jié)構(gòu)域位于BAG3 的N 末端，是誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞自噬所必需的結(jié)構(gòu)，WW 結(jié)構(gòu)域可能與富含脯氨酸的重復(fù)序列相互作用[12]。

2 BAG3的生物學(xué)功能

BAG3 參與調(diào)節(jié)如細(xì)胞生長、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞免疫等，在多種疾病的發(fā)生和進展中起重要作用。在心臟，BAG3 可抑制細(xì)胞凋亡、促進自噬，以及調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的收縮和Ca2+平衡[13]。……