2 型糖尿病患者亞臨床甲狀腺功能亢進與血糖 血脂的相關性研究

房曉莉 陶 洪 劉 慧 徐慶兵 谷學蘭

我國2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）患病人數呈逐年遞增趨勢；且目前T2DM 的知曉率、治療率及控制率均處于較低水平［1-3］。甲狀腺功能亢進癥在多方面影響機體葡萄糖代謝，主要通過促進胰島素降解和糖原分解，加強糖異生和胰島素抵抗［4］。當2 型糖尿病患者合并甲狀腺功能亢進癥時，兩者相互影響，導致患者血糖波動大、控制率低、預后差。亞臨床甲狀腺功能亢進（subclinical hyperthyroidism，SCHyper）是甲狀腺功能亢進癥（hyperthyroidism，HT）重要的前期狀態，研究其發生發展過程及相關影響因素，對2 型糖尿病合并SCHyper 患者尤為重要。目前研究主要集中在T2DM 與HT 的相互作用機制，針對T2DM 與SCHyper關聯性的研究較少。本研究通過收集T2DM 患者合并亞臨床甲狀腺功能亢進時的臨床資料，旨在探討其發生及影響其進展的相關因素，為預防、延緩T2DM 患者出現亞臨床甲狀腺功能亢進提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年4月至2022年9月在安徽省第二人民醫院全科醫學科住院確診T2DM患者263例的臨床資料。納入標準：①患者T2DM 診斷符合2019年美國糖尿病協會（The American Diabetes Association， ADA）制定的糖尿病診斷和分型標準；②甲狀腺功能及臨床資料完整；③既往無甲狀腺相關疾病及手術史。排除標準：①合并有其他慢性疾病或累積到肝、腎等重要臟器的疾病；②已確診除SCHyper以外的甲狀腺疾病或使用甲狀腺相關藥物治療；③服用相關影響甲狀腺功能藥物如糖皮質激素、性激素。④存在惡性腫瘤、免疫系統疾病、感染性疾病影響多系統功能；⑤合并有T2DM 急性并發癥；⑥存在重大觀測指標缺失者。依據《甲狀腺功能亢進癥基層診療指南（2019）》，將僅出現促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone， TSH）降低，總甲狀腺素（total throxine， TT4）、游離甲狀腺素（free throxine， FT4）、總三碘甲狀腺原氨酸（total triiodothyronine， TT3）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine， FT3）正常的患者定義為SCHyper。根據其是否合并SCHyper 分為試驗組和對照組。試驗組（合并SCHyper）共納入124例，年齡55～85 歲，其中男性79例，女性45例。對照組共納入139例，年齡56～83 歲，其中男性79例，女性60例。兩組患者的年齡、性別、血糖達標情況，有無高脂血癥史、高尿酸血癥史、尿糖陽性及尿膽紅素陽性方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會倫理批準，符合赫爾辛基宣言［倫理審批號：（R）2023-008-01］。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 符合入組標準患者通過查閱病歷資料采集患者的性別、年齡、血糖達標情況、高脂血癥史、高尿酸血癥史等基本臨床資料，試驗組和對照組患者均取入院次日清晨空腹靜脈血液15 mL 檢測實驗室指標，包括血常規（包括白細胞、血紅蛋白和血小板計數）、肝腎功能（包括谷丙轉氨酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、總膽紅素、清蛋白、血尿素氮、血肌酐和血清尿酸）、血脂血糖（包括總膽固醇、三酰甘油、空腹血糖和糖基化血紅蛋白）、電解質（包括血鉀）、甲狀腺功能（包括TSH、T3）等。

1.3 統計學方法 采用IBM SPSS 23.00 統計軟件進行分析，計量資料采用Shapiro-Wilk 法進行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料采用x-±s表示；偏態分布資料用M（P25，P75）表示，采用Mann WhitneyU檢驗；計數資料用構成比表示，采用χ2檢驗或Fisher檢驗進行組間比較。使用單因素以及多因素logistic 回歸進行危險因素分析，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較 試驗組患者的清蛋白、糖化血清蛋白、低密度脂蛋白、載脂蛋白A1 及載脂蛋白B 均低于對照組，空腹血糖高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者臨床資料比較

2.2 兩組患者單因素和多因素logistic 回歸分析 結合表2 中有統計學意義的變量及相關臨床經驗，篩選出可能影響T2DM 患者出現SCHyper 的危險因素，將其作為自變量納入logistic 回歸模型，包括血紅蛋白、總膽紅素、清蛋白、血尿素氮、血肌酐、空腹血糖、糖化血紅蛋白、糖化血清蛋白、載脂蛋白A1、載脂蛋白B、腫瘤特異性生長因子。是否合并SCHyper 作為因變量，賦值見表3，行單因素分析提示清蛋白、糖化血清蛋白、載脂蛋白A1、載脂蛋白B 均有統計學意義，見表4。再行二元logistic 回歸分析，發現空腹血糖、糖化血清蛋白為T2DM 患者是否發生SCHyper 的獨立危險因素（P＜0.05），見表5。

表3 自變量賦值表

表4 危險因素的單因素logistic回歸分析

表5 多因素logistic回歸分析

3 討論

目前我國T2DM 患者中甲狀腺功能障礙（thyroid dysfunction，TD）的患病率缺乏流行病學數據，在歐洲和中東的研究中［4-6］，DM 患者中TD 患病率在4%～20%，進一步研究［4，7］顯示，SHyper 在T2DM 中的患病率在2%～4%，其中女性患者的發病率高于男性患者，與本研究中男性患者占比大于女性患者情況不符。可能與本研究中納入的人群不同、患者平均年齡遠大于同類研究，隨著年齡的增長其TSH 水平呈現上升趨勢有關［8］，本研究中男性患者的平均年齡（68.9±12.1）歲，小于女性患者平均年齡（71.6±10.3）歲。甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）更容易影響男性的脂肪和肌肉分布，加重T2DM 患者的胰島素抵抗，影響糖代謝［8-9］；與本研究結果一致。Lglesias 等［10］研究表明患者年齡是DM 患者中SHyper 發生的獨立危險因素，但Gopinath 等［11］研究表明T2DM 并不能預測老年DM 患者中甲狀腺功能亢進的發生率，DM 患者的年齡在SHyper 的發生發展中的作用受多種因素的影響。本研究結果亦表明年齡不是T2DM 患者發生SHyper 的危險因素。

TH 作用于胰島細胞可促進其增殖［12-13］，也作用于胰島素的靶器官如肝臟、骨骼肌、脂肪組織，調控機體糖代謝過程［14-21］。T2DM 患者出現血糖升高通常是由于肝胰島素抵抗引起，TH 會增加內源性葡萄糖產生和胰島素需求，并降低肝胰島素敏感性［15，22］。在SHyper患者中，口服葡萄糖耐量試驗后葡萄糖和胰島素反應增強，且胰島素降解增加［8，23］。與甲狀腺功能正常患者相比，SHyper 患者的糖異生增加，主要由于葡萄糖通過非氧化途徑代謝增加；其次是胰島素抵抗，提示SHyper患者可通過多種作用機制影響T2DM 患者血糖，與本研究中觀察到的現象基本相符，通過單因素及多因素分析上述差異仍有統計學意義。反映長期血糖水平指標HbA1C 其在試驗組患者中數據高于對照組，但其差異無統計學意義；另一指標反映過去3 周血糖水平指標GSP 存在統計學意義，但其試驗組數據低于對照組，考慮可能與兩組患者的ALB 差異有關。

T2DM 合并SHyper 的血糖受多方面影響，呈上升趨勢；而血脂在其影響下呈現下降趨勢，主要通過多種胞內信息傳遞途徑調節脂肪酸代謝［21，24-26］。TH 受體可調節80 多個基因的表達，涉及脂肪生成和脂肪酸分解代謝過程［27］。TH 可增加氧氣消耗，誘導所有類型能源的分解代謝。TH 還可通過調節脂肪酸轉運蛋白和增加肝臟脂肪生成來增加肝臟中的脂肪酸攝取［21，28］。肝脂肪酶和脂肪自噬的激活與TH 誘導肝內脂肪分解有關［29］。Asvold 等［30］研究中發現，在30 656 名甲狀腺功能正常的個體中，患者的血清TSH 水平與TC，低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）和TG 呈正相關，血清TSH 和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）之間存在負相關。Gardu?o-Garcia 等［31］通過對2 771例患者的調查同樣得出上述結論。 T2DM 和并SHyper 患者血脂在體內再分布，呈現高代謝狀態，且血液中的TC、TG、LDL 呈現下降趨勢，HDL 呈現上升趨勢。與本研究觀察到的現象基本符合，試驗組患者的TC、TG、LDL、ApoA1、ApoB 平均數均小于試驗組，且LDL、ApoA1、ApoB 的差異存在統計學意義，單因素風分析提示ApoA1、ApoB 為獨立危險因素，多因素分析未見異常。

既往研究表明，T2DM 患者血糖得到有效控制其可使亞臨床甲狀腺功能亢進癥患者的TSH 水平正常化，這表明積極的T2DM 的治療可能有助于使甲狀腺功能正常化［7，32］。然而，最近的一份研究表明，患有甲狀腺功能亢進癥的非糖尿病患者在隨后的生活中患T2DM的風險增加，這表明甲狀腺功能障礙可能先于糖尿病出現［33］。一項獨立研究表明， SHyper 患者在行葡萄糖耐量實驗提示其血葡萄糖和胰島素值均較高［23］。這些患者出現的葡萄糖耐量受損主要由于肝臟糖異生引起。這些影響可能與在糖脂代謝的基因表達中發揮調控作用的TH 有關，導致能量代謝穩態的失衡。這將是下一步研究重點。

本研究也存在一定的局限性：①本研究為橫斷面研究，不能顯示SHyper 與危險因素及T2DM 發生的順序，不能明確其發生的時間關系；②本研究對基本信息、生活資料、社會學等探究過少，T2DM 合并SHyper的危險因素研究不夠全面；部分變量之間可能存在相互作用，對研究結果產生一些影響。因此，后續的研究因增加縱向研究，擴大資料收集范圍，適當擴大樣本量。

綜上所述，T2DM 定期檢測甲狀腺功能、血脂、血糖，較之前相比出現血脂、TSH 降低，提示其血糖控制不佳，脂肪重新分布升高，發生SHyper 概率增大；血糖、胰島素上升提示胰島素抵抗明顯、可能由于TSH、TH 引起，要及早干預，更加嚴格控制血糖，改善預后。早期干預相關危險因素，避免SHyper 的發生對于T2DM 患者具有收益，可以降低其胰島素抵抗情況，改善患者生活質量，延長預期壽命。