NLR 聯(lián)合MPVLR 對(duì)川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害的預(yù)測(cè)價(jià)值

黃天拓 范曉晨

川崎?。↘awasaki disease，KD）是一種影響5 歲以下兒童的急性系統(tǒng)性免疫性血管炎，其主要并發(fā)癥為冠狀動(dòng)脈損害（coronary artery lesions，CALs）［1］。在發(fā)達(dá)國(guó)家，KD 已成為主要的獲得性心臟病原因［2-4］。盡管 CALs 的危險(xiǎn)因素已被廣泛研究，但臨床上仍缺乏簡(jiǎn)單易行的預(yù)測(cè)指標(biāo)。白細(xì)胞（white-blood-cell，WBC）是系統(tǒng)炎癥的關(guān)鍵因素，中性粒細(xì)胞（neutrophil， NEU）是天然免疫系統(tǒng)重要組成部分，淋巴細(xì)胞（lymphocyte，LYM）具有抗炎、保護(hù)血管的功能；中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）被視為炎癥和免疫的平衡指標(biāo)，其失衡可能導(dǎo)致炎癥。平均血小板體積與淋巴細(xì)胞比值（mean platelet volume-tolymphocyte ratio， MPVLR）近年來(lái)已經(jīng)成為一個(gè)新的炎癥指標(biāo)。研究表明，MPVLR 可作為心肌梗死預(yù)測(cè)預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5］。本研究評(píng)估外周血細(xì)胞參數(shù)及相關(guān)比值在預(yù)測(cè)KD 患兒發(fā)生CALs 的應(yīng)用價(jià)值，旨在評(píng)估外周血細(xì)胞參數(shù)及相關(guān)比值在預(yù)測(cè)KD 患兒發(fā)生CALs 的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月至2023年1月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療的264例KD 患兒臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2017年版美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）關(guān)于KD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，年齡＜14 周歲；②未接受過(guò)IVIG 或激素治療的首次發(fā)病的KD 患兒；③臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查資料完整；排除標(biāo)準(zhǔn)：①在外院已經(jīng)使用過(guò)丙種球蛋白或激素等治療的KD 患兒；②伴發(fā)其他基礎(chǔ)性心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、腫瘤、遺傳代謝、免疫缺陷等疾病者。KD并發(fā)CALs 的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)超聲心動(dòng)圖檢查冠狀動(dòng)脈主干內(nèi)徑的數(shù)值：≤3 歲者≥2.5 mm，4～9 歲者≥3 mm，10～14 歲者≥3.5 mm［5］，按照超聲心動(dòng)圖結(jié)果分為CALs 組（n=34）及nCALs 組（n=230）。CALs 組冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張30例，冠狀動(dòng)脈瘤4例，月齡3～79 m。nCALs組月齡4～76 m。兩組對(duì)象一般資料的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（PJ2023-13-68）。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 血液學(xué)指標(biāo)的檢測(cè) 所有入組的KD 患兒在急性期于肘正中靜脈（即阿司匹林和丙種球蛋白治療前）采集2 mL 外周靜脈血，并加入EDTA 抗凝管后進(jìn)行搖勻，隨后利用SYSMEX XE- 2100（F5192）全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)WBC、NEU、LYM、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板（platelet，PLT）計(jì)數(shù)及平均血小板體積（mean platelet volume-to-lymphocyte ratio ，MPV）水平并計(jì)算NLR（NEU/LYM×PLT）、MPVLR（MPV/LYM）。

1.2.2 CALs 的評(píng)估 采用彩色多普勒超聲診斷儀對(duì)所有 KD 患兒進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，對(duì)左冠狀動(dòng)脈主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動(dòng)脈及后降支冠狀動(dòng)脈進(jìn)行檢查，判斷是否合并CALs。此項(xiàng)檢查由本院心臟彩超室醫(yī)師完成（儀器型號(hào)：飛利浦EPIQ 7C）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 27.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。正態(tài)分布計(jì)量資料用x-±s表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；應(yīng)用二元logistic 回歸分析KD 患兒合并CALs 的危險(xiǎn)因素，通過(guò)繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic ，ROC）曲線探討各項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)KD 患兒發(fā)生CALs的效能。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CALs 組與nCALs 組血細(xì)胞參數(shù)指標(biāo)比較 CALs組WBC、PLT、NLR、MPVLR 水平高于nCALs 組 ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 CALs組與nCALs組血細(xì)胞參數(shù)比較

2.2 二元logistic 回歸分析KD 患兒合并CALs 的危險(xiǎn)因素 將WBC、PLT、NLR、MPVLR 作為自變量（原值代入），將KD 患兒冠脈損害的情況作為因變量（合并CALs=1，未合并CALs=0），采用進(jìn)入法進(jìn)行l(wèi)ogistic 回歸分析，結(jié)果顯示W(wǎng)BC、PLT、NLR、MPVLR 是KD 患兒發(fā)生CALs 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 KD患兒合并CALs的危險(xiǎn)因素的二元logistic回歸分析

2.3 NLR、MPVLR 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)KD 患兒發(fā)生CALs 的效能 以NLR、MPVLR 水平作為檢驗(yàn)變量，以KD 患兒是否合并CALs 作為狀態(tài)變量，繪制ROC 曲線。結(jié)果顯示，NLR 預(yù)測(cè)CALs 的AUC 為0.762（95%CI：0.714～0.805，P＜0.001）；MPVLR 預(yù)測(cè)CALs的AUC 為0.721（95%CI：0.671～0.767，P＜0.001）。NLR 聯(lián)合 MPVLR 預(yù)測(cè) CALs 的 AUC 為 0.775（95%CI：0.728～0.817，P＜0.001）。見(jiàn)表4、圖1。

圖1 NLR、MPVLR 單獨(dú)及聯(lián)合對(duì)KD 患兒發(fā)生CALs 的ROC曲線

表4 NLR、MPVLR單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)CALs發(fā)生的效能

3 討論

KD 是一種全身性系統(tǒng)血管炎，最初是在1967年由日本兒科醫(yī)生川崎富作描述的［6］，CALs 是KD 最常見(jiàn)以及最具有危害性的并發(fā)癥。KD 的發(fā)病機(jī)制雖不明確，但是它的首選治療策略為盡早使用IVIG 與阿司匹林，其中IVIG 可以有效地減緩血管炎癥及損傷。早期抑制此炎癥被視為預(yù)防CALs 的關(guān)鍵［7-8］。因此探討CALs 發(fā)生的危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)因子是必要的。

NEU 及LYM 是系統(tǒng)炎癥免疫反應(yīng)的重要組成部分。本研究中，CALs 組的患兒NEU 的數(shù)量較nCALs組的患兒增高，LYM 數(shù)量較nCALs 組減低，從而導(dǎo)致CALs 組NLR 水平明顯增高，經(jīng)進(jìn)一步logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，NLR 是川崎病并發(fā)冠脈損害的危險(xiǎn)因素，分析可能有以下幾種原因：①KD 作為一種系統(tǒng)性血管炎，系統(tǒng)炎癥導(dǎo)致NEU 的增多，并釋放多種效應(yīng)分子導(dǎo)致促炎反應(yīng)，從而損傷機(jī)體組織［9］。在KD 急性期，NEU數(shù)量增加，并產(chǎn)生多種炎性因子，進(jìn)而引發(fā)組織自毀。激活的NEU 所導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞損傷被視為KD 血管炎發(fā)生的原因之一［7-8］。②與NEU 的作用相反，LYM 展現(xiàn)出抗炎特性并具有保護(hù)血管內(nèi)皮的功能；它是參與機(jī)體免疫應(yīng)答功能的細(xì)胞，具有免疫識(shí)別功能，因此在KD 病程中LYM 隨著炎癥反應(yīng)的加劇數(shù)量減少。③NLR 被看作是炎癥與免疫的平衡指標(biāo)。當(dāng)此平衡被打破，炎性反應(yīng)可能會(huì)發(fā)生。研究顯示，高NLR 與炎性反應(yīng)的嚴(yán)重性正相關(guān)，并與心血管不良事件密切相關(guān)［9］，由此我們可以認(rèn)為高NLR 意味著嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)的加劇可能會(huì)導(dǎo)致CALs 的發(fā)生。有文獻(xiàn)報(bào)道NLR 對(duì)KD 患兒發(fā)生丙球抵抗有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值［10］。PLT 增多是KD 的顯著特征，通常出現(xiàn)在疾病的2～3 周［1，11］。盡管早期被視為良性現(xiàn)象，但有研究指出，在KD 的病程中，PLT 不僅數(shù)量增多，還在血管內(nèi)進(jìn)行活化、粘附，并釋放多種有害物質(zhì)，進(jìn)而增加了冠狀動(dòng)脈血栓甚至梗死的風(fēng)險(xiǎn)［12-16］。研究表明，平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）是血小板功能和活化的標(biāo)志，可作為多種感染性疾病的炎性標(biāo)志物［17］。MPV 升高與許多心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［18］。且有研究顯示MPV 對(duì)心血管疾病的預(yù)測(cè)具有一定價(jià)值［19］。本研究中MPV 在兩組中無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，筆者認(rèn)為可能與樣本量較少有關(guān)，未來(lái)需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。MPVLR 作為一種新型炎癥標(biāo)志物，對(duì)心血管事件不良預(yù)后的具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，例如心肌梗死后的血管內(nèi)血栓形成［20］。最近的研究指出，高M(jìn)PVLR 可以加劇系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，從而損傷機(jī)體［21］。在KD 病程中，全身炎癥反應(yīng)越劇烈，發(fā)生CALs 的可能性越大。而在系統(tǒng)炎癥反應(yīng)中，血小板活化，MPV 水平明顯增高，而LYM 作為保護(hù)機(jī)體的細(xì)胞數(shù)量迅速減少，因此我們可以認(rèn)為MPVLR 在KD 中具有一定價(jià)值。本研究結(jié)果也表明MPVLR 是川崎病并發(fā)冠脈損害的危險(xiǎn)因素，MPVLR水平的增高可能導(dǎo)致CALs 的發(fā)生。此外， ROC 曲線分析顯示，當(dāng)進(jìn)一步將NLR、MPVLR 雙指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)CALs 發(fā)生的AUC 為0.775，較NLR 及MPVLR 單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC（分別為0.762 和0.721）明顯提高，表明NLR 和MPVLR 的聯(lián)合應(yīng)用有助于預(yù)測(cè)CALs 的發(fā)生。因此對(duì)于KD 患者，可以利用血細(xì)胞參數(shù)及比值聯(lián)合預(yù)測(cè)的方式對(duì)其病情進(jìn)行監(jiān)測(cè)，可能有助于及早發(fā)現(xiàn)可能并發(fā)CALs 的患兒并及時(shí)治療，改善預(yù)后。

綜上，當(dāng)KD 患兒并發(fā)CALs 時(shí)，NLR、MPVLR 水平明顯增高，兩個(gè)指標(biāo)是KD 并發(fā)CALs 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，NLR 聯(lián)合MPVLR 對(duì)CALs 發(fā)生的預(yù)測(cè)效能較好，可作為臨床監(jiān)控指標(biāo)，指導(dǎo)KD 患兒的及時(shí)治療。另外，本研究?jī)H初步探討了血細(xì)胞參數(shù)及其比值在KD 并發(fā)CALs 中的應(yīng)用價(jià)值，未進(jìn)一步將這些參數(shù)與其它指標(biāo)如ESR、CRP、血鈉和血清清蛋白等進(jìn)行相關(guān)性分析，且未對(duì)血細(xì)胞參數(shù)與KD 患兒CALs 嚴(yán)重程度的關(guān)系進(jìn)行相關(guān)分析，今后需擴(kuò)大樣本量及聯(lián)合多中心進(jìn)行更為深入的研究。