孕期血清鐵蛋白動態變化及其與分娩結局的相關性

程 穎 孫美果 張儒君 杜斌斌 鐘 琦 江敏敏 沈 彤

不良分娩結局是指除正常妊娠外出現的流產、死胎、早產、巨大兒等情況［1］。不良分娩結局不僅是影響母嬰健康及優生優育的重要生殖健康問題，還增加家庭和國家衛生經濟負擔。我國的不良分娩結局發生率為 3.47%～23.51%，且不同地區之間差異較大［2-3］。探究不良分娩結局的潛在影響因素，提前采取干預措施，對于保證母嬰健康具有重要意義。

血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）是體內一種貯存鐵的可溶性組織蛋白，是去鐵蛋白和Fe3+形成的復合物，鐵蛋白的核心Fe3+具有強大的結合鐵和貯備鐵的能力，以維持體內鐵的平衡。在無炎癥的情況下，SF 濃度與全身鐵儲量的大小呈正相關［4］。低SF 濃度表明鐵儲存不足［5］，而高SF 濃度表明鐵過載可能。因此，SF 可視為調控孕期鐵水平的關鍵分子。近年來，妊娠期母體SF 與分娩結局的關系研究已得到廣泛的關注。然而，現有研究大多局限于橫斷面研究，且研究的結論存在異質性。因此，本研究通過收集孕婦不同孕周的SF 水平和分娩結局資料，分析孕期SF 的動態變化，采用線性回歸模型、限制性立方樣條和群組軌跡模型分析不同孕周SF 水平與分娩結局的關系。這有助于識別SF作用于分娩結局的敏感孕期，并可通過觀察SF 濃度變化軌跡，提前預測不良分娩結局，從而獲取足夠的干預窗口期，降低不良分娩結局的發生率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇自2021年1月1 日至2023年8月在安徽醫科大學第一附屬醫院東城院區建檔，規律產檢且完成連續3 次SF 檢測的665 名孕婦作為研究對象。本研究經過醫院倫理委員會審批（批件文號：FD2023015）。納入標準：①單胎妊娠；②孕前無肝腎、精神病及糖尿病史的患者；③8～16 周，16～24 周，24～32 周SF 指標完善。排除標準：①多胎妊娠；②孕前有肝腎、精神病及糖尿病史的患者；③未正規產檢，診療資料不完整，不能隨訪分娩結局者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 通過孕婦保健手冊記錄的相關數據，收集孕婦的年齡、身高、孕前體質量、教育水平、體力勞動強度、孕次和產次等信息。同時，通過醫院HIS信息系統收集孕婦的既往病史、家族病史和個人疾病史、孕婦8～32 周孕期內的SF 水平，以及產婦的分娩結局包括分娩方式，分娩孕周，新生兒性別、身長和體重等。

1.2.2 診斷標準及相關定義 ①孕前身體質量指數（body mass index，BMI）分組：根據《中華人民共和國衛生行業標準：成年人體重判定》，并結合研究中實際樣本數量，將孕婦的孕前BMI 分為3 個組別，即低BMI（＜18.50 kg/m2）、正常BMI（18.50～23.99） kg/m2、超重及肥胖（≥24.00 kg/m2）。②SF 狀況：根據《妊娠期鐵缺乏和缺鐵性貧血診治指南》［6］建議， SF ＜20 μg/L 診斷為鐵缺乏，SF 在20～30 μg/L 之間定義為鐵耗盡早期，SF≥30 μg/L 定義為鐵充足。③早產：根據《早產臨床診斷與治療指南》［7］建議，妊娠滿28 周至未滿37 周（196～258） d 之間發生的分娩。④新生兒出生體質量分組：根據新生兒出生的體質量分為3 組，分別為低出生體重（＜2 500 g）、正常出生體重（2 500～3 999） g 和巨大兒（≥4 000 g）。⑤既往史：包括患者的手術史（剖宮產史、膽囊切除術史、乳腺瘤史、闌尾史、痔瘡史），藥物過敏史（阿莫西林、頭孢、阿奇霉素），傳染病史（大、小三陽）。

1.2.3 質量控制 ①研究設計：嚴格按照研究對象的納入和排除標準規范對象選擇，避免選擇性偏倚；②資料收集：以住院號作為唯一標識，使用固定的數據獲取途徑，并設置孕期指標的邏輯限制，對發現的數據缺失值和異常值，結合醫院HIS 系統信息記錄情況進行修正。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0 進行分析，非正態分布資料采用M（P25，P75）進行描述統計，組間比較采用Kruskal-WallisH秩和檢驗；計數資料采用例數和百分比表示，組間比較采用Fisher 精確概率檢驗。用線性回歸模型分析SF 與分娩孕周、新生兒身長和新生兒體質量的相關性，用限制性立方樣條（restricted cubic spline，RCS）函數擬合SF 與分娩結局之間的關系曲線并進行非線性檢驗。用R 軟件lcmm 包構建孕婦SF變化軌跡。所有分析均采用雙側檢驗。以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的基本特征 共納入665例孕婦，中位年齡29.00（26.00，31.00）歲，中位孕前BMI 為22.20（20.28，24.34） kg/m2，中位分娩孕周39.14（38.43，40.14） W，新生兒中位身長50.00（50.00，50.00） cm，新生兒中位體質量3 360（3 060，3 660） g。見表1。

表1 研究對象的基本情況

2.2 不同孕周SF 的變化趨勢 SF 水平隨孕周的增加呈下降趨勢，不同孕周SF 的差異有統計學意義（H=700.259，P＜0.001）；兩兩比較顯示， 8～16 周SF 水平高于16～24 周和24～32 周，16～24 周SF 水平高于24～32 周，差異均有統計學意義（P調整＜0.001），見圖1。孕婦鐵缺乏比例隨孕周的增加而上升，孕8～16W最低為 12.48%，孕16～24 W 為21.65%，孕24～32W最高為 67.07%；孕婦鐵耗盡早期比例隨著孕周的增加而依次增加，孕8～16 W 最低為8.27%，孕16～24W 和孕28～32 W 分別為14.14% 和17.00%；孕婦鐵充足率隨著孕周增加依次下降，孕8～16 W 最高占79.25%，孕16～24W 和孕28～32 W 分別為64.21%和15.94%。見圖2。

圖1 不同孕周SF水平變化

圖2 不同孕周鐵缺乏、耗盡早期和充足率

2.3 不同孕周SF與分娩結局的相關關系

2.3.1 不同孕周SF 與分娩結局的線性相關關系 分別以新生兒身長、新生兒體質量和分娩孕周為因變量，不同孕周SF 水平作為自變量，進行線性回歸分析。結果顯示，模型1 中未調整任何變量，孕24～32 W SF 與新生兒身長、新生兒體質量和分娩孕周分別呈負相關（β＝-0.009，95%CI：-0.014～-0.003）、（β＝-2.910，95%CI：-4.810～-1.011）和（β ＝-0.015，95%CI：-0.021～-0.009）；模型2 中調整孕婦年齡、文化程度、孕前BMI、既往史、產次、體力勞動強度后，孕24～32周SF 水平與新生兒身長、新生兒體質量和分娩孕周呈負相關，SF 水平每增加一個單位，新生兒身長下降0.009 cm （95%CI：-0.015～-0.003），體質量下降3.091 g（95%CI：-4.969～-1.214），分娩孕周下降0.014 W（95%CI：-0.020～-0.009）。模型3 中調整孕婦年齡、文化程度、孕前BMI、既往史、產次、體力勞動強度、分娩方式、新生兒性別后，孕24～32 周SF 水平與新生兒身長、新生兒體質量和分娩孕周呈負相關，SF 水平每增加一個單位，新生兒身長下降0.009 cm（95%CI：-0.015～-0.003），體質量下降 3.331 g（95%CI：-5.201～-1.461），分娩孕周下降0.013 W（95%CI：-0.019～-0.008）。孕8～16 周和孕16～24 周SF 與分娩結局相關性無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 孕期SF與分娩結局關聯的線性回歸

2.3.2 不同孕周SF 與分娩結局的劑量-反應相關關系 限制性立方樣條分析不同孕周SF 與分娩結局之間的劑量-反應關系，在調整孕婦年齡、文化程度、孕前BMI、既往史、產次、體力勞動強度、分娩方式、新生兒性別后，孕8～16 周SF、孕16～24 周SF 與分娩結局相關關系無統計學意義（P整體＞0.05）；孕24～32 周SF 與新生兒身長和分娩孕周呈線性劑量-反應關系（分別為P整體=0.011，P非線性=0.301 和P整體＜0.001，P非線性=0.488），孕24～32 周SF 與新生兒體質量呈非線性相關關系（P整體＜0.001，P非線性=0.046）。見圖3。

圖3 不同孕周SF與分娩結局的劑量-反應關系

2.4 SF 變化軌跡與分娩結局的相關關系 運用群組軌跡模型對孕8～32 周SF 水平進行軌跡擬合，以 BIC為模型參數確定最優模型。結果顯示，孕期SF 濃度軌跡擬合為3 個類別，分別為類別1 濃度下降中等組（34.28%，228例）、類別2 濃度下降較慢組（64.66%，430例）和類別3 濃度下降較快組（1.05%，7例）。見圖4。Fisher 精確檢驗對母體SF 不同變化軌跡類型與新生兒體重分組的相關性分析。結果顯示，新生兒體重分組在3 類間的分布差異無統計學意義（P＜0.05）。見表3。Fisher 精確檢驗對母體SF 不同變化軌跡類型與早產的相關性分析。結果顯示，早產在3 類間的分布差異具有統計學意義（P=0.004），見表4。用Bonferroni 法調整α 水平（α=0.016 667）進行兩兩比較，結果顯示，SF 不同變化軌跡類別1 和類別3 間、類別2 和類別3 間的早產率差異均有統計學意義（P分別為0.011和0.004），而類別1 和類別2 間差異無統計學意義。

圖4 孕期SF變化軌跡

表3 新生兒體重在母體SF不同變化軌跡類型中的分布[例（%）]

表4 早產發生情況在母體SF不同變化軌跡類型中的分布

3 討論

分娩結局受到遺傳、環境、心理和行為方式的影響。鐵作為機體重要的營養物質來源，孕期需求量顯著增加。SF 是細胞內重要的鐵儲存蛋白［8］。雖然以往的研究支持孕期SF 與分娩結局存在相關關系，但不同孕期SF 與分娩結局的關聯結論不一。本研究通過分析SF 動態變化及其與分娩結局的相關性，以提高研究結果的可信度。本研究結果顯示，隨著孕周增加，孕婦SF 水平呈下降趨勢，同時鐵缺乏率增加，這與先前的研究結果［9-10］一致。這可能與妊娠期母體血容量擴張和胎兒生長發育對生理性鐵需求量增加［11］，導致孕婦SF水平下降，鐵缺乏率增加。在此基礎上，本研究還用線性回歸模型和限制性立方樣條探究了SF 水平與分娩孕周、新生兒身長和體質量之間的相關性。線性回歸模型用于探究連續性自變量與應變量間的線性劑量反應關系，限制性立方樣條將logistic 回歸模型與樣條函數相結合，能直觀的表征暴露與結局之間的劑量—反應關聯，并已在流行病學研究中被廣泛應用［12］。本研究綜合兩種模型分別進行SF 水平與分娩孕周、新生兒身長和體質量的研究，結果發現孕8～16 周和孕16～24周的兩者間無相關性。這可能與孕婦前期的鐵營養狀況能夠滿足孕早期、中期胎兒發育對鐵的有限的需求有關，所以SF 水平與分娩結局之間的關系不明顯。在孕24～32 周，較高的SF 水平可能會增加不良分娩結局的風險。其中SF 水平與新生兒身長和分娩孕周之間存在負向線性劑量-反應關系，而與新生兒體質量之間呈非線性相關關系，表明新生兒體質量的影響可能更為復雜。本研究結果與國內西安交通大學Jing 等［13］關于新生兒體質量的研究和Tamura 等［14］關于分娩孕周的研究結果一致。然而，前瞻性觀察研究［15］發現SF 水平與分娩孕周和新生兒身長的相關性無統計學意義，研究發現SF 水平與新生兒身長的相關性無統計學意義［16］。同時部分文獻也有報道孕中期SF 水平與新生兒體質量呈正相關［17］。不同研究結果的異質性可能與SF 的診斷標準、樣本數量、SF 檢測時間和方法以及研究人群的種族差異性等因素有關。SF 水平的增加導致不良分娩結局發生的原因，一方面，可能與SF 作為孕期鐵營養狀況的生物標志物，其水平升高可能會改變母體腸道菌群［18］，增加機體銅、鋅水平缺乏的風險有關；另一方面，與SF 作為炎癥因子［4，19］，受感染和炎癥的調控，高SF 水平提示機體炎癥狀態的加劇有關。

本研究使用SF 群組軌跡模型進一步分析考察SF水平的動態變化對分娩結局的影響。結果表明孕期SF水平的動態變化可能對早產風險的預測起到重要作用。群組軌跡模型（group-based trajectory model，GBTM）是將個體的縱向重復測量數據科學的分配至有限個的軌跡組別中，有利于識別群體中可能存在軌跡亞組［20］。GBTM 研究發現孕期SF 下降速度越快，越容易導致早產。這可能與機體鐵營養狀況急劇下降導致的營養失衡有關。但SF 水平的動態變化研究發現其與新生兒體質量間的相關性無統計學意義。研究發現，孕晚期隨著SF 增加，新生兒體質量隨之下降［13-14］。而研究發現，分娩前24 小時妊娠母親的SF 濃度與新生兒出生體質量呈正相關。以上研究提示研究可能未納入對新生兒體質量作用的SF 敏感時期［21］。

本研究的優勢在于考慮SF 的動態變化，在運用線性回歸模型和限制性立方樣條研究的基礎上，綜合運用群組軌跡模型多角度探究SF 與分娩結局的相關關系。 然而，本研究也存在一些不足，首先，為獲取足量的樣本，我們的SF 檢測孕周分組劃分相對寬泛；其次，受孕晚期SF 檢測人次限制，研究中未納入孕32 周后的SF；再次，除文中進行調整的孕婦年齡、文化程度、孕前BMI、既往史、產次、體力勞動強度、分娩方式等因素外，營養、運動和睡眠等也是影響分娩結局的重要因素，而本研究由于資料來源的限制未能收集這些變量納入分析，這也是以后有關研究中需要注意的地方。

綜上所述，本研究的結果表明孕24～32 周SF 水平升高與分娩孕周、新生兒身長和體質量相關，并且孕期SF 持續下降與早產發生風險增加有關。這些發現有助于更好地理解孕期SF 水平的變化對母嬰健康的影響，并為早期預防和干預提供了一定的依據。未來需要進一步的研究來驗證這些發現并探索SF 水平的動態變化與其他孕期并發癥的關系。