360例小兒靜脈用抗腫瘤藥物醫(yī)囑的合理性分析

馮成成，李智平

國家兒童醫(yī)學(xué)中心，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床藥學(xué)部，上海 201102

近年來惡性腫瘤發(fā)病率持續(xù)上升，發(fā)病人群不僅局限于成年人，在兒童中同樣存在發(fā)病率上升的趨勢[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)披露，全球每年估計有40 萬兒童和青少年罹患癌癥，是該群體死亡的主要原因之一[2-3]。全球85%以上兒童惡性腫瘤發(fā)生在發(fā)展中國家，我國作為最大發(fā)展中國家，惡性腫瘤是繼意外傷害外兒童死亡的第二大原因[4]。靜脈化療是治療癌癥的主要方式，通過靜脈注射化療藥物，達(dá)到殺滅癌細(xì)胞，縮小腫瘤組織，延緩生存時間的效果，是多種癌癥的重要治療方式，挽救無數(shù)患兒生命[5]。同時由于化療藥物對人體可造成一定損傷，因此開具醫(yī)囑需謹(jǐn)慎，藥物使用過程中，若使用劑量、時間等不正確則可能導(dǎo)致患兒不良反應(yīng)增加，不僅無法使患兒從藥物治療中充分獲益，甚至可能導(dǎo)致危及生命的嚴(yán)重不良事件[6]。為保證靜脈用藥安全性，醫(yī)院設(shè)立靜脈藥物調(diào)配中心協(xié)助臨床醫(yī)師核對化療方案，保證患兒接受靜脈用抗腫瘤藥物過程的安全性，同時達(dá)到減少藥物浪費(fèi)的效果[7]。本研究回顧我院2022 年6 月至2023 年5 月期間靜脈藥物調(diào)配中心智能輔助決策系統(tǒng)審核的360 例小兒靜脈用抗腫瘤藥物醫(yī)囑，結(jié)合多種資料對其進(jìn)行合理性分析，旨在為提高臨床合理用藥提供改進(jìn)建議，報道如下。

1 對象與方法

應(yīng)用智能輔助決策系統(tǒng)檢索我院2022 年6 月至2023 年5 月住院靜脈藥物配制中心所有的抗腫瘤藥物醫(yī)囑，并通過系統(tǒng)導(dǎo)出功能將12 個月的抗腫瘤藥物醫(yī)囑Excel 導(dǎo)出、編號，采用隨機(jī)函數(shù)抽樣方法抽取360 例醫(yī)囑。同時記錄靜脈用抗腫瘤藥物醫(yī)囑涉及的患兒性別、年齡、來源科室、疾病類型、化療藥物、用法等信息，分析醫(yī)囑的合理性。合理性分析參考依據(jù)包括：藥品說明書、《臨床靜脈用藥調(diào)配與使用指南》《新編藥物學(xué)》《中國國家醫(yī)囑集》《腫瘤合理用藥》《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療規(guī)范（2018 版）》《兒童腎母細(xì)胞瘤診療規(guī)范（2019 年版）》《兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤診療規(guī)范（2019 年版）》等相關(guān)兒童腫瘤診療規(guī)范、《長春堿類藥物治療惡性淋巴瘤中國專家共識（2017）》等相關(guān)化療藥物治療惡性腫瘤的專家共識。患者對本研究內(nèi)容知情，且已經(jīng)簽署相關(guān)的同意書，本研究嚴(yán)格遵守《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)規(guī)定。

2 結(jié)果

2.1 醫(yī)囑涉及患兒一般資料 本研究納入的360 例小兒靜脈用抗腫瘤藥物醫(yī)囑，患兒性別男性216 例（60.00%），女性144 例（40.00%），患兒性別以男性多見。患兒年齡范圍0～18 歲中，年齡以3～6 歲多見（35.56%）。見表1。

表1 醫(yī)囑涉及患兒年齡分布

2.2 醫(yī)囑來源科室結(jié)果 本研究納入的360 例小兒靜脈用抗腫瘤藥物醫(yī)囑，其中來源血液科213 例（59.17%），來源腫瘤科147 例（40.83%）。醫(yī)囑來源以血液科多見。

2.3 醫(yī)囑涉及診斷結(jié)果 本研究納入的360 例小兒靜脈用抗腫瘤藥物醫(yī)囑，涉及患兒診斷結(jié)果以急性淋巴細(xì)胞白血病最多，有81 例（22.50%），以骶尾部惡性腫瘤、結(jié)腸脾曲惡性腫瘤、前T 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病、顱骨惡性腫瘤、上肢惡性腫瘤、上肢長骨惡性腫瘤、髓樣肉瘤、外陰惡性腫瘤、下肢惡性腫瘤、嗅神經(jīng)惡性腫瘤各有1 例（均0.28%）。見表2

表2 醫(yī)囑涉及患兒診斷結(jié)果

2.4 醫(yī)囑涉及藥物結(jié)果 本研究納入的360 例小兒靜脈用抗腫瘤藥物醫(yī)囑，涉及藥物以甲氨蝶呤最多，有52 例（14.44%），以培門冬酶最少，有1 例（0.28%）。見表3。

表3 醫(yī)囑涉及藥物結(jié)果

2.5 不適宜醫(yī)囑類型結(jié)果 本研究納入的360 例小兒靜脈用抗腫瘤藥物醫(yī)囑，智能輔助決策系統(tǒng)攔截不適宜醫(yī)囑4 例（1.11%），不適宜醫(yī)囑類型包括：溶媒不適宜（2 例）、劑量不適宜（1 例）、使用時間不適宜（1 例），以溶媒不適宜最多，占50.00%。見表4。

表4 不適宜醫(yī)囑類型結(jié)果

3 討論

本研究回顧我院靜脈藥物調(diào)配中心智能輔助決策系統(tǒng)審核的360 例小兒靜脈用抗腫瘤藥物醫(yī)囑，患兒多為男性，年齡為3～6 歲為主，臨床診斷多為急性淋巴細(xì)胞白血病，醫(yī)囑主要來源于血液科。急性淋巴細(xì)胞白血病是兒童最常見的癌癥，同時是小兒靜脈用抗腫瘤藥物主要治療群體。本研究統(tǒng)計抗腫瘤藥物22 種，以甲氨蝶呤最多，共52 例（14.44%）。甲氨蝶呤是一種葉酸拮抗藥，大劑量甲氨蝶呤是治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病、顱內(nèi)腫瘤、淋巴瘤等多種惡性腫瘤的常見方法。

分析醫(yī)囑合理性發(fā)現(xiàn)智能輔助決策系統(tǒng)攔截4 例（1.11%）不適宜醫(yī)囑，包括：溶媒不適宜、劑量不適宜、使用時間不適宜。其中以溶媒不適宜最多，有2 例（50.00%）。①溶媒不適宜：該種情況可包括溶媒種類選擇不適宜和溶媒劑量不適宜，臨床醫(yī)師開具醫(yī)囑時往往更在意藥物治療效果，而對藥物溶媒選擇有所忽略，而抗腫瘤藥物需要選擇合適pH 值和性狀的溶媒才能穩(wěn)定發(fā)揮藥物作用，選擇不適宜的溶媒可造成藥物降解或沉淀，影響治療效果；但選擇合適的溶媒，同時應(yīng)配伍合適劑量，過多的溶媒可能導(dǎo)致藥物過分稀釋，使患兒血藥濃度不達(dá)標(biāo)影響化療療效，而溶媒劑量過少則可能導(dǎo)致患兒不良反應(yīng)增加，增加患兒痛苦。溶媒不當(dāng)?shù)膯栴}在臨床中均存在較高發(fā)生率，這提醒一方面加強(qiáng)靜脈藥物調(diào)配中心對于靜脈用抗腫瘤藥物醫(yī)囑審核力度，另一方面提高臨床醫(yī)師對于化療藥物使用規(guī)范的專業(yè)知識水平，加強(qiáng)宣傳溶媒種類及劑量選擇的重要性，避免開出溶媒不適宜的醫(yī)囑。②劑量不適宜：劑量大小對患兒化療效果至關(guān)重要，其計算需要結(jié)合患兒實際年齡、體表面積、體重及病情嚴(yán)重程度等信息綜合考慮，同時根據(jù)不同的藥物種類及不同考量標(biāo)準(zhǔn)使用，以年齡計算劑量的藥物常見長春新堿，以體重計算的藥物常見白消安，還有以表面積計算的甲氨蝶呤，依據(jù)療程決定的放線菌素D等，同種藥物針對不同疾病、不同病情嚴(yán)重程度劑量有所不同，例如使用甲氨蝶呤治療淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，低中危患兒劑量為每次3～5 g/m2，而對于高危患兒則為每次5 g/m2。因此對于多種抗腫瘤藥物結(jié)合治療的化療方案，臨床醫(yī)師開具醫(yī)囑時需要綜合評測，確保藥物合適。此外有研究顯示不適宜醫(yī)囑中存在大量患兒身高和體重填寫錯誤的情況[6]，提醒臨床護(hù)士加強(qiáng)核對患兒身體指標(biāo)，避免影響藥物用量計算，消除安全隱患。③使用時間不適宜：抗腫瘤藥物的治療目的是抑制腫瘤細(xì)胞增殖分化，不同抗腫瘤藥物有各自對應(yīng)的靶點(diǎn)，因此在抗腫瘤藥物方案治療時規(guī)劃合適的使用時間對治療療效有重要意義。臨床中常見順序依賴型的抗腫瘤藥物有紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他濱、伊利替康等，臨床針對多藥物協(xié)作化療審方時應(yīng)注意從藥物相互作用、細(xì)胞動力學(xué)原則、刺激性原則三方面嚴(yán)格判斷，當(dāng)藥物存在互相作用時，則需要加強(qiáng)注意給藥順序；結(jié)合患兒惡性腫瘤特點(diǎn)調(diào)整給藥順序，對于生長較慢的實體瘤，先用周期非特異性藥物，再用周期特異性藥物；對于生長較快的腫瘤，先用周期特異性藥物，再用周期非特異性藥物；考慮藥物刺激性及患兒耐受程度調(diào)整給藥順序，以刺激性先大后小的順序給藥，以保證治療安全性及療效。

綜上所述，本院小兒靜脈用抗腫瘤藥物醫(yī)囑存在系統(tǒng)攔截不適宜情況，以溶媒不適宜常見，提醒合理用藥的過程中加強(qiáng)臨床醫(yī)師和審方藥師專業(yè)水平的必要。