胃腸道菌群與骨質疏松癥關系的研究進展

林杰， 金甬， 龐清江

1.寧波市中醫院骨科，寧波 315016； 2.寧波市第二醫院骨科，寧波 315099

隨著人口老齡化的加劇，包括骨質疏松癥（osteoporosis,OP）在內的骨科疾病發病率不斷增加，給家庭和社會帶來沉重的負擔[1]。胃腸道菌群（gut microbiome）是定植在胃腸道內的龐大微生物群落，除了影響胃腸道外還在一定程度上影響著人體其他系統功能，與人體的健康緊密相關，同時也受到飲食及抗生素使用等因素的影響。本文通過對近年研究較多的胃腸道菌群對OP 的影響及具體機制進行歸納和綜述，旨在從胃腸道菌群角度深入理解OP 發病機制和幫助臨床選擇更合理的治療策略提供依據。

1 正常人體胃腸道菌群的特點

正常人類胃腸道內含有多達400～1000 種不同種類的菌種，總數近100 萬億個，構成復雜的胃腸道菌群微生態系統，是人體內最大的生態系統，這些微生物被稱為胃腸道菌群，對人體生命活動產生重要作用，從營養、物質能量代謝、腸道發育、免疫系統成熟、炎癥反應、氧化應激以及水合狀態等方面的作用已經被逐一證實，對于人體各系統的影響及具體機制也已經或者正在被挖掘出來。胃腸道菌群包括4 種主要的細菌門類：厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門，其中厚壁菌門和擬桿菌門的菌群占據腸道菌群的絕對優勢，厚壁菌門占比更是達到50%～75%[2]。不同門類的腸道菌群參與構成了腸道內的微生態環境，并且參與了人體自出生至死亡的整個生命過程。

2 胃腸道菌群對骨代謝的影響及其作用機制

近年來，胃腸道菌群與骨質疏松癥的關系逐漸成為研究熱點，證實胃腸道菌群可以通過自身代謝產物影響宿主骨代謝，也可以通過內分泌及免疫系統等幾個方面來影響破骨細胞和成骨細胞的相對活性，從而實現促進或者預防OP 發生的作用。而胃腸道菌群影響骨代謝的具體途徑和內在機制也在逐步被發現和證實。

（1）短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA） 膳食中的鈣攝入量與骨代謝密切相關，膳食中的鈣通過位于小腸上皮的鈣通道，經過主動轉運吸收入血液，又通過被動運輸分布到整個腸道[3]。腸道中的某些益生菌（雙歧桿菌、乳桿菌及丁酸梭菌等）在自身代謝過程中會產生一些以短鏈脂肪酸（SCFA）為主的代謝產物，SCFA 包括乙酸、丙酸和丁酸，一方面降低腸道pH 值，提高鈣在腸腔內的溶解度，使鈣更容易被吸收；另一方面直接增加小腸絨毛結構和小腸上皮表面積，增加細胞旁途徑的鈣吸收及鈣結合蛋白的表達，增加小腸對鈣的吸收[4]。

研究顯示SCFA 可以通過抑制組蛋白去乙酰化酶、激活特定的G 蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptors，GPRs）及誘導自噬等幾個方面來完成對骨代謝的調節[5]。研究已經證實SCFA 依賴GPR43（乙酸和丙酸受體）來誘導外周調節性T 細胞的發育，受刺激的骨髓細胞分化形成的破骨細胞前體細胞表達了GPR41（丙酸和丁酸受體）和GPR109（丁酸和煙堿受體），證實了SCFA 通過激活GPRs 來影響成骨細胞和破骨細胞活性[6]。

另一方面，SCFA 中的丁酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽和色氨酸中的吲哚等成分可以促進肌肉合成，抑制分解，抗炎抗氧化及調節骨代謝，有助于預防骨質疏松癥的發生。Charles 等認為SCFA 作為腸道菌群的主要代謝產物之一，還可以直接作用于骨細胞，增加骨密度及骨強度[7]。小鼠動物實驗顯示SCFA 可以增加小鼠的骨密度及骨強度，在病理狀態（如炎癥）下小鼠腸道益生菌數量減少，短鏈脂肪酸減少，促進了OP 的發病[8]。所以說當胃腸道菌群紊亂，益生菌減少時，SCFA 生成減少，導致了骨質疏松癥的發生。

（2）脂多糖 胃腸道菌群的細菌細胞壁主要成分脂多糖既能可通過慢性炎癥反應誘導骨量減少。也能通過誘導破骨細胞形成和活化引起骨丟失[9]。胞壁酰二肽則可通過下調RANKL/OPG 比值來間接抑制破骨細胞分化，減少骨吸收，增加骨量[10]。

（3）5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT） 5-HT 對于骨量的增加有著積極的作用，它既可以增加骨的形成，也可以抑制骨的吸收。超過90%的5-HT 是在人體腸道中合成的，研究證實腸源性5-HT 的直接作用靶位是成骨細胞[11]，腸道菌群通過調節腸道來源的5-HT 來實現對骨骼發育和骨量的調節。比如研究發現健康小鼠腸道中的鏈球菌和大腸桿菌可以上調血清5-HT 水 平[12]。

3 胃腸道菌群與OP 發生及其機制

有不少研究發現胃腸道菌群和骨質疏松癥的發生具有密切聯系，在我國高達15.7%的老年人群患有骨質疏松癥，據估計到2050 年我國老年人骨質疏松癥發病率可達25%，屆時老年骨質疏松癥患者人數將超過2 億[13]。老年人骨質疏松癥的發生與許多因素有關，胃腸道菌群的改變是其中比較重要又比較容易被忽視的因素。研究發現老年人與年輕人的腸道微生物種群相比有著顯著差異，老年人的腸道微生物種群數量少，結構較單一，擬桿菌屬的比例較高[14]。這可能與老年人隨著年齡增長而產生的膳食纖維減少等飲食習慣改變、慢性疾病增多、營養狀況變差等因素相關[15]。年齡增長導致的腸道生態紊亂狀態可進一步導致腸道屏障功能障礙、有害菌毒素增多、有益次級代謝產物減少，并引發機體炎癥反應和氧化應激損傷，可以引起骨代謝紊亂；另外從免疫角度來看，老年人胃腸道菌群中，致病菌增多而抗炎菌減少，處于炎癥狀態下，活化的T 細胞介導破骨細胞分化，也會增加骨質疏松的發病風險。胃腸道菌群的改變還可以調節與年齡有關的生理機能，包括免疫反應和認知功能等，這些生理機能的改變也可能促進了包括骨質疏松癥在內的肌骨系統疾病的發生和發展[16]。

OP 是骨代謝失平衡的結果，其發病率隨年齡增加而增加，主要表現為成骨不足和破骨有余所致的骨結構損害，主要特征為骨量減少和骨折風險增加。人口老齡化使OP 的防治工作更加緊迫。骨量是衡量骨健康的重要指標，其維持依賴于骨代謝動態平衡，即成骨細胞的骨形成和破骨細胞的骨吸收共同介導的過程。目前研究認為胃腸道菌群與OP 發生及其機制可以從免疫、內分泌和腸-骨軸三個方面來闡述。

3.1 免疫

胃腸道菌群失衡可以影響免疫系統，而腸道免疫系統是人體內最大的免疫系統之一，與骨質疏松癥的發展關系密切。包括炎癥、應激、炎性反應性腸病（IBD）以及腹腔疾病等在內的許多情況都可以導致腸道免疫系統失調，腸道免疫系統失調導致腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素-1（IL-1）和白細胞介素-6（IL-6）等細胞因子的失調，這些細胞因子的失調與骨丟失以及骨質疏松癥的發展密切相關[17]。由于免疫系統與骨質疏松等骨代謝相關疾病關系密切，因而近年來有“骨免疫學”的概念被提出來。

腸道菌群是腸道免疫系統的重要調節因子，口服羅伊桿菌、鼠李糖乳桿菌等益生菌則可以通過調節腸道免疫功能，抑制單核細胞產生TNF，降低IL-17 表達來增加骨量、減少骨丟失，實現防治OP 的目的[18]。益生菌干酪乳桿菌則改變了巨噬細胞表型，抑制巨噬細胞的骨溶解和促炎狀態[19]。進一步表明通過口服益生菌、改善腸道菌群，可以有效調節腸道免疫系統，防治OP。

3.2 內分泌

內分泌激素作用于身體的各種器官，在包括骨質疏松癥在內的許多肌骨系統疾病的發生和發展中發揮作用。

（1）胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1） IGF-1 是一種促生長的內分泌激素，在細胞增殖、分化和細胞周期中起關鍵作用,并通過內分泌、旁分泌/自分泌的機制發揮調控作用。研究發現IGF-1 在骨形成和骨改建過程中發揮重要作用，因而也在OP 發病中起關鍵作用。

IGF-1R 是與IGF-1 結合的受體，廣泛表達于脂肪、肝和骨骼中，骨骼內的IGF-1 與IGF-1R 結合會引起IGF-1R 信號活性標志物的Akt 磷酸化，啟動級聯傳導而調節骨代謝。研究發現缺失IGF-1R 的成骨細胞增殖能力受到抑制，凋亡活性增加，可導致骨小梁減少和礦化不足，這提示IGF-1 具有促進成骨細胞增殖、分化和耦合基質礦化的能力；軟骨細胞的IGF-1R 基因敲除后，小鼠的生長板骨化延遲，僅少量骨骼礦化，說明IGF-1 在生長板成熟和次級骨化中心形成中起重要作用[20]。另外，IGF-1 還可以通過促進甲狀旁腺素分泌來增加鈣沉積，刺激骨骼形成。IGF-1 在骨形成和骨重塑過程中發揮重要作用，而體內的IGF-1 主要是由包括肝、肌肉等多個器官在包括乳桿菌在內的胃腸道益生菌群的誘導下產生的，當胃腸道菌群紊亂時IGF-1 水平降低，這與OP 的發病和進展密切相關。

（2）雌激素 絕經后骨質疏松的發生與雌激素水平變化密切相關。在腸道菌群中編碼葡萄糖醛酸酶的微生物參與了雌激素的腸肝循環。雌激素可以通過NO/cGMP 依賴性磷酸化途徑和Fas/Fas 配體系統促進成骨細胞分化和存活，另外雌激素還可以通過低密度脂蛋白受體相關蛋白的途徑減少破骨細胞分化，維持骨內環境穩態，增加OPG/RANKL 比值[21]。

3.3 腸-骨軸

不管是腸道菌群代謝產物，還是內分泌，或者是免疫系統方面來看，腸道菌群和骨代謝存在著密切而復雜的聯系。

在此基礎上近年Alessandro de Sire 等闡述了“腸-骨軸”的概念，闡明了膳食補充和益生菌在改善骨健康和預防骨質疏松中的重要作用，并引起了廣泛關注[15]。提示我們可以通過分析患者具體情況為每一位患者定制個性化的胃腸道干預措施，比如鐘小惠等基于腸道菌群對骨生成障礙影響的研究就認為通過個性化飲食，單獨或者同時控制血液中特定分子的水平（鈣離子、維生素和氧化三甲胺等）可能成為未來研究通過個性化營養促進骨生成的關鍵[22]。

4 胃腸道菌群對OP 的治療作用

胃腸道菌群在骨質疏松發生發展中起的重要作用，因此益生菌可能是治療骨質疏松癥的可行方法。傳統乳酸桿菌和雙歧桿菌已經被證實具有治療骨質疏松的作用。在臨床研究中，Li 等[23]報道了一項口服羅伊氏乳桿菌治療老年骨質疏松的前瞻性隨機對照研究，發現其中10 例患者在口服羅伊氏乳桿菌后骨量丟失情況和炎癥水平明顯好轉，是所以說補充羅伊氏乳桿菌有可能阻止腸道菌群和炎癥狀態的惡化，具有治療骨質疏松的作用。

目前有學者提出一種名為嗜黏蛋白-阿克曼菌的新型益生菌在治療骨質疏松方面具有更強的作用。 Chevalier 等[24]報道嗜黏蛋白-阿克曼菌可以增加骨小梁體積、連接密度和厚度，從而改善成年雌性和年輕雄性小鼠的骨生物力學強度，從而防止卵巢切除術引起的骨丟失，為嗜黏蛋白-阿克曼菌治療骨質疏松提供了有力證據。

中醫藥也在通過改善胃腸道菌群實現對OP 干預的實踐中取得了顯著的效果。Zhang 等[25]報道了一項關于傳統中醫藥治療腸道菌群紊亂的骨質疏松癥的有研究，發現采用口服薏苡的21 例患者治療3 個月后他們的平均骨密度由(-2.814±0.176)提升到(-2.262±0.132)。另外，這些患者的擬桿菌屬、埃希菌-志賀菌屬、糞桿菌屬、巨單胞菌屬、布勞蒂亞、克雷伯菌屬和普雷沃菌等轉基因微生物豐度發生明顯變化，并且觀察到主要變化胃腸道菌群的代謝物是辣椒平，苯丙氨酸，二氯丙酸，d -焦谷氨酸和坦索羅辛，因此中醫藥干預下骨質疏松癥患者胃腸道菌群和微生物代謝物的變化對骨代謝具有積極影響。

5 小結與展望

胃腸道菌群在骨科疾病領域的研究正在成為改善骨健康的一個新的熱門領域。目前的研究主要以胃腸道菌群和OP、骨關節炎為主，發現胃腸道菌群主要依靠其自身成分及代謝產物通過代謝、免疫及內分泌途徑對骨科疾病的發病和進展產生影響。當胃腸道菌群發生紊亂時，益生菌減少，代謝產物發生不利于人體的變化，進而誘發相關疾病或者促使疾病進展、使癥狀加劇。事實上，人體是一個整體，胃腸道菌群不僅可以通過免疫和內分泌途徑對骨科疾病產生影響，還可以通過對神經系統（腸-腦軸）、心血管系統、呼吸系統（腸-肺軸）等其他系統的作用間接對骨關節、骨骼肌系統發揮多方面多重的影響，進而影響骨科領域疾病的發生和發展。盡管胃腸道菌群治療骨質疏松還處于起步階段，但是作為一種潛在的干預手段，通過胃腸道菌群干預調節、依靠胃腸道益生菌群激活人體自身內分泌和免疫機制治療骨科領域疾病，使病情向有利的方向發展，這是骨科領域疾病的臨床診療中的一種全新的干預思路、研究方向和治療策略。與傳統的藥物以及手術治療方法相比，通過調節胃腸道菌群緩解治療骨科疾病的方法對人體正常生理狀態打擊破壞最小，具有不良反應少、恢復快、風險小、患者依從性好等其他醫學干預手段所不具備的優勢。在OP 治療中，臨床推薦的治療藥物包括雙磷酸鹽、激素類（雷洛昔芬、降鈣素和甲狀旁腺素）和免疫球蛋白類藥物（地舒單抗和雷諾單抗等），但是這些化學藥物容易引起胃腸不適、肌肉疼痛和低鈣血癥等不良反應，但是胃腸道菌群干預調節的途徑預防和治療OP 患者可以在盡量避免上述副作用的情況下并取得相似、甚至更好的療效。現階段報道的益生菌治療和中醫藥治療可以起到改善患者胃腸道菌群并達到治療骨質疏松癥的作用，但是基于臨床上廣泛存在的迫切需求，其具有廣闊的發展空間和美好的應用前景，亟需進一步深入的基礎與臨床研究探索為臨床合理胃腸道菌群干預治療骨科疾病提供堅實的理論基礎。