日照市193 例倍他司汀不良反應報告分析

房靖祥，劉 云，吳瑞強

（1. 山東省日照市市場監督管理局，山東 日照 276800； 2. 山東省日照市質量檢驗檢測研究院，山東 日照 276800； 3. 山東省日照市莒縣婦幼保健計劃生育服務中心，山東 日照 276500）

倍他司汀為組胺H1受體激動劑，具有擴張血管作用，可促進腦干和迷路的血液循環，糾正內耳血管痙攣，減輕膜迷路積水，并有抗血小板聚集及抗血栓形成作用［1］。近年來，國內偶有倍他司汀引起嚴重神經毒性［2］、水腫［3］、聲音嘶啞［4］、支氣管痙攣［5］、竇性心動過速［6］、血管性水腫型藥疹［7］的報道。為進一步明確倍他司汀藥品不良反應（ADR）發生的特點，本研究中對山東省日照市上報國家藥品不良反應監測系統的倍他司汀ADR 報告進行分析，為臨床安全、合理使用該藥提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

收集山東省日照市藥品不良反應監測中心2014年1月1 日至2023年1月1 日上報至國家藥品不良反應監測系統涉及懷疑倍他司汀且已完成評價的ADR 報告。按國家藥品不良反應監測中心報告質量評估標準進行規整，應用Excel 軟件對ADR 報告的類型和來源、患者基本情況、給藥途徑、累及系統/器官及臨床表現、轉歸等信息進行統計與分析。

2 結果

2.1 ADR 報告基本情況

共收集到有效ADR 報告193 份，其中，一般ADR 183 例（94.82%），含新的一般ADR 26 例（13.47%）；嚴重ADR 10 例（5.18%），其中新的嚴重ADR 1 例（0.52%）。涉及患者193 例，其中男71 例，女122 例；患者年齡分布見表1。靜脈滴注174 例（90.16%），靜脈注射（不含靜脈滴注）5例（2.59%），口服14例（7.25%）。

表1 患者年齡及性別分布［例（%），n=193］Tab.1 Distribution of patients′ age and gender［case（%），n = 193］

2.2 ADR 累及系統/器官及臨床表現

共發生ADR 268例次。臨床表現主要累及系統/器官為神經系統、胃腸系統、皮膚及皮下組織，并包括全身性疾病及給藥部位各種反應等；ADR 主要表現為頭痛、頭暈、心悸、惡心、瘙癢、胸悶等。詳見表2。

表2 ADR累及系統/器官及臨床表現（n=268）Tab.2 Systems / organs involved in ADRs and clinical manifestations（n = 268）

2.3 嚴重ADR

倍他司汀所致嚴重ADR共10例。其中男2例，女8例；年齡30～87歲；主要表現為胸悶、呼吸困難；累及系統/器官主要為呼吸系統、胸及縱隔；給藥途徑除1 例為口服外，其余均為靜脈滴注；發生時間為用藥后6～50 min（2 例不詳）；3 例有合并用藥，均為與丹參注射液合用；轉歸均為痊愈（7例）或好轉（3例）。詳見表3。

表3 嚴重ADR發生情況Tab.3 Incidence of serious ADRs

2.4 ADR 轉歸

193 例患者中，痊愈123 例（63.73%），好轉66 例（34.20%），未好轉1 例（0.52%），轉歸情況不詳3 例（1.55%）。

2.5 關聯性評價

根據《藥品不良反應報告和監測工作手冊》進行關聯性評價，其中很可能71 例（36.79%），可能122 例（63.21%）。前者中一般ADR 64例，嚴重ADR 7例；后者中分別為119例和3例。

3 討論

3.1 患者性別與年齡

女性患者多于男性，可能與該藥物的適應證梅尼埃病女性發病率高于男性（1∶1～1.3∶1）有關［8］，ZUCKER等［9］研究發現，由于藥物潛在的生殖毒性，大多數藥物臨床試驗曾排除女性參與，這可能導致獲批藥物更易誘發女性患者的ADR。倍他司汀ADR 以60 歲以上患者發生率最高。分析原因為，老年人因機體各系統功能全面或部分衰退，可能對相應種類的藥物應答能力較弱［10］，因此ADR 發生率高于一般成年人。另外，可能與疾病的發生年齡有關，提示老年患者在使用倍他司汀時，應加強藥物治療的監護，加強ADR 監測，減少ADR發生［11］。

3.2 給藥途徑

193 例ADR 中，靜脈給藥占92.75%；嚴重ADR 中90%為靜脈滴注。靜脈給藥無首過效應，藥效迅速且強烈，藥物的pH、滲透壓、毒素、雜質、微粒均可增加ADR的發生率［12］，因此，醫務人員應對靜脈給藥患者加強藥學監護，促進患者用藥安全［13］。

3.3 累及系統/器官及臨床表現

倍他司汀ADR 主要累及系統/ 器官為神經系統、胃腸道系統、皮膚及皮下組織，主要臨床表現為頭痛、頭暈、心悸、惡心、瘙癢、胸悶等。JECK-THOLE 等［14］在倍他司汀使用安全性的研究中回顧了該藥上市35年以來ADR 的全球監測數據，其中神經系統ADR 主要包括頭暈、頭痛、失眠和煩躁不安，皮膚過敏反應通常包括輕度自限性皮疹、瘙癢和蕁麻疹，胃腸道反應主要涉及惡心、嘔吐或非特異性腹痛。本研究結果與之基本一致。

3.4 嚴重ADR

倍他司汀所致嚴重ADR 主要表現為胸悶、呼吸困難，累及系統/器官主要是呼吸系統、胸及縱隔。倍他司汀的藥理作用是通過激動H1受體引起支氣管平滑肌收縮［15］。楊湘君等［5］曾報道倍他司汀致支氣管痙攣的病例。倍他司汀ADR發生時間均在1 h內（除2例不詳外），最短為用藥后6 min，說明倍他司汀致ADR多為速發型，因此，提示在用藥初期就應密切觀察患者的用藥反應，一旦發現異常，應立即停藥并給予對癥處理。有3例合并丹參注射液用藥的情況，提示盡量不要合并用藥，聯合用藥可能也會誘發和增加ADR 發生［16］。但倍他司汀聯合丹參注射液是否更易引發ADR，目前尚無有關報道。倍他司汀需經腎臟清除，高劑量的倍他司汀靜脈滴注可能導致藥物蓄積［2］，10 例嚴重ADR 患者中有1 例腎功能較差，提醒腎功能較差患者的ADR風險可能會增加。

3.5 藥品說明書警示力度不足

倍他司汀藥品說明書中明確本品常見ADR有口干、胃部不適、心悸、皮膚瘙癢等，對于可能引起頭痛、頭暈、胸悶、呼吸困難等ADR 記載不全，有消化道潰瘍史或活動期消化性潰瘍也應慎用倍他司汀［4］。倍他司汀屬組胺類藥物，理論上抗組胺藥可能削弱倍他司汀的療效。

倍他司汀上市以來安全性較好，嚴重ADR 罕見［2］，但使用過程中的ADR 也不可忽視，應對倍他司汀進行風險評估，結合已發現的ADR，藥品生產廠家應修改完善藥品說明書，增加累及神經系統、胃腸道系統、皮膚及皮下組織等ADR內容，增加禁忌和注意事項等內容。

3.6 合理用藥

為促進臨床合理使用倍他司汀，保障患者用藥安全，臨床醫師應仔細閱讀其藥品說明書內容，在選擇用藥時應充分進行效益/風險評估，避免超適應證、超劑量及違反禁忌使用。應用倍他司汀前應詳細詢問患者過敏史，評估患者肝腎功能，有過敏史者要禁用，肝腎功能較差的患者要慎用，老年人使用要注意調節劑量，給藥后要做好用藥監護工作，若發生ADR 應及時予對癥處理。本研究的不足之處在于，數據僅來源于日照市上報的數據，受上報人員認識和水平的制約，ADR 病例也可能存在漏報，樣本量有一定的局限性，今后還需進一步擴大樣本量深入研究。