早發型冠心病脂蛋白(a)升高與冠狀動脈病變程度的相關性分析

郭 正 陳書艷

脂蛋白(a)[lipoprotein (a),Lp(a)]是Berg在50余年前發現的一種特殊脂蛋白顆粒,有致動脈粥樣硬化,促血栓形成的和促炎的作用,是造成冠狀動脈病變的因素之一[1～3]。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病正逐步成為全球死亡的主要原因,近年來關于冠心病的報道也越來越集中于年輕患者[4,5]。美國第3次國家膽固醇教育計劃成人治療指南指出,冠心病(coronary artery disease, CAD) 發病年齡男性≤55歲,女性≤65歲,即為早發型冠心病(premature coronary artery disease, PCAD)。PCAD在人群中并不少見,約占冠心病的25%[5]。冠狀動脈病變發生早且病程進展迅速。Lp(a)雖然被認為是PCAD的危險因素,但其是否與冠狀動脈病變程度相關尚且未知[6]。本研究明確了高Lp(a)與PCAD發生較嚴重冠狀動脈病變的相關性,為PCAD發生嚴重冠狀動脈病變的危險因素及相關風險提供證據。

材料與方法

1.研究對象:選取2020年3月～2021年3月于上海交通大學醫學院附屬新華醫院經冠狀動脈造影證實為PCAD的患者523例,經排除標準后,457例患者納入研究。該研究經上海交通大學醫學院附屬新華醫院醫學倫理學委員會批準(倫理學審批號:XHEC-D-2023-051),研究對象簽署知情同意書。

排除標準:①近3個月服用過抗癲癇藥、葉酸治療的患者;②有嚴重的肝腎功能損害以及重癥感染的患者;③合并有系統性紅斑狼瘡、甲狀腺功能低下及惡性腫瘤患者;④各種原因所致心肌炎、心肌病;⑤存在局部感染、凝血功能 障礙等冠狀動脈造影檢查禁忌證。

2.診斷標準:(1)PCAD:根據美國紐約心臟病協會制訂的冠心病分級標準為經冠狀動脈造影檢查示左主干、左前降支、左回旋支和右冠狀動脈4支血管中至少有1支冠狀動脈血管或主要分支血管的管腔狹窄程度≥50%,滿足男性≤55歲,女性≤65歲。(2)Gensini評分(gensini score,Gs):狹窄程度:1分為狹窄1%～25%,2分為狹窄26%～50%,4分為狹窄51%～75%,8分為狹窄76%～90%,16分為狹窄91%～99%;權重系數:5.0為左主干狹窄,2.5為左前降支或回旋支近段狹窄,1.5為左前降支或回旋支中段,1.0為左前降支回或回旋支遠段、右冠狀動脈、第一對角支、鈍緣支、后降支,0.5為第二對角支、后側支,總分為狹窄程度得分乘權重系數的總和。(3)高Lp(a):根據《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》定義,Lp(a)濃度>30mg/dl為高Lp(a)[7]。

3.研究方法:收集患者的臨床資料:①基本資料:年齡、性別、體重指數(body mass index,BMI)、吸煙史、冠心病家族史;②冠狀動脈造影結果:冠狀動脈狹窄部位以及狹窄率;③既往疾病病史:高血壓病史、2型糖尿病病史;④既往用藥史:血管緊張素轉化酶抑制劑Ⅰ/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB)、他汀類藥物、胰高血糖素樣肽受體激動劑(GLP-1RA)、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白拮抗劑(SGLT-2i);⑤檢驗檢查指標:24h動態血壓平均收縮壓(systolic blood pressure, SBP)和舒張壓(diastolic blood pressure, DBP),載脂蛋白E(apoliprotein E,Apo E)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)、載脂蛋白A(apoliprotein A, Apo A)、載脂蛋白B(apoliprotein B, Apo B)、Lp(a)等。

5.分組方法:依據冠狀動脈造影結果的Gs中位數將全部患者分為低Gs組(Gs<26分)及高Gs組(Gs≥26分)。分離出高Lp(a)人群,根據歐洲動脈粥樣硬化學會血脂異常管理指南和國家脂質協會發表的Lp(a)在臨床實踐中的應用共識[8]:Lp(a)>50mg/dl為心血管疾病風險顯著增加臨界點,將高Lp(a)人群分為高Lp(a)1組:Lp(a)≤50mg/dl,高Lp(a)2組:Lp(a)>50mg/dl。

結 果

1.冠狀動脈病變分組結果:組間臨床特征比較:與低Gs組比較,高Gs組的男性比例、他汀類藥物使用比例、SBP、DBP更低,吸煙者比例、BMI、高Lp(a)比例更高,差異有統計學意義(P<0.05),余年齡,高血壓患病率、冠心病家族史比例、2型糖尿病患病率、Apo E、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Apo A、Apo B等比較,差異無統計學意義(P>0.05),詳見表1。

表1 兩組間臨床特征比較[n(%), M(Q1,Q3)]

2.高Lp(a)與高Gs組的Logistic回歸分析:通過二元Logistic回歸分析顯示,高Lp(a)是PCAD患者發生冠狀動脈高Gs病變的危險因素(OR=1.752,P<0.05)。在校正了協變量(性別、年齡、他汀藥物>使用比例、高血壓患病率、2型糖尿病患病率、冠心病家族史情況、吸煙者比例、TC、TG、HDL-C、LDL-C、BMI)后,高Lp(a)與冠狀動脈高Gs病變發生仍具有明顯相關性(OR=1.771,P<0.05),詳見表2。

表2 高Lp(a)與冠狀動脈高Gs病變的多因素Logistic回歸模型

3.高Lp(a)分組結果:組間臨床特征比較:與1組比較,2組的HDL-C、高Gs病變比例更高,差異有統計學意義(P<0.05),余男性比例、BMI、高血壓患病率、吸煙者比例、冠心病家族史比例、他汀類藥物使用比例、2型糖尿病患病率、SBP、DBP、Apo E、TC、TG、LDL-C、Apo A、Apo B等比較,差異無統計學意義(P>0.05),詳見表3。

表3 兩組臨床特征比較[n(%), M(Q1,Q3)]

4.高Lp(a)分組與高Gs組發生風險的Logistic回歸分析:建立多因素Logistic回歸模型顯示,Lp(a)升高與冠狀動脈高Gs組的發生風險具有明顯相關性。未校正協變量的情況下,2組發病的風險是1組的4.516倍(P<0.05),校正協變量(性別、年齡、他汀藥物使用比例、高血壓患病率、2型糖尿病患病率、冠心病家族史、吸煙者比例、TC、TG、HDL-C、LDL-C、BMI)后,2組發病的風險是1組的5.186倍(P<0.05),詳見表4。

表4 Lp(a)與冠狀動脈高Gs病變發病風險的多因素Logistic回歸分析

討 論

近年來PCAD患病率逐漸增加,其發病迅速,嚴重冠狀動脈病變發生率高,復發率高,長期預后差,病死率高,是造成年輕人死亡的重要病因之一[9,10]。目前大量證據表明,高Lp(a)是PCAD的發病危險因素之一,但極少研究證明Lp(a)與其嚴重冠狀動脈病變及發生風險的相關性[11～14]。因此,明確Lp(a)與PCAD冠狀動脈嚴重病變的相關性,是提高人們對于PCAD嚴重冠狀動脈病變發病因素的認識并重視早期預防的重要基礎。

Lp(a)是50余年前發現的一種特殊脂蛋白顆粒,它有與TC及LDL-C類似的脂質核、Apo B和獨特的Apo A[1]。它有一個由5個不同的Kringle形狀的蛋白質結構(Ⅰ～Ⅴ)和一個蛋白酶區域組成的纖溶酶原樣糖蛋白[15],其中Kringle Ⅳ2型(KⅣ2)結構的數量決定了Apo A的大小,這與人群Lp(a)濃度差異相關[6, 16]。纖溶酶原通過競爭性抑制纖溶酶的激活和功能來抑制纖溶,從而最終促進血栓形成。體外和動物研究也表明,Lp(a)參與動脈粥樣硬化的關鍵過程,包括泡沫細胞形成、平滑肌細胞增殖、斑塊炎癥和不穩定,這可能與其膽固醇及低密度脂蛋白結構相關[6, 17]。近年來,大量的遺傳流行病學研究證明,高Lp(a)濃度與CAD死亡風險之間存在因果關系[18～21]。美國曾對3100例冠心病病例進行了對照研究,對2100個候選基因中約49000個遺傳變異進行基因分型,最終證明了LPA相關基因是CAD的因果危險因素[22]。

本研究更關注PCAD中嚴重冠狀動脈病變的患者,通過對比PCAD中冠狀動脈高Gs組與低Gs組的臨床資料,以評估高Lp(a)與PCAD患者中冠狀動脈嚴重病變的相關性,并進一步將高Lp(a)分組,以評估Lp(a)繼續升高與PCAD患者中冠狀動脈嚴重病變發病風險的相關性。研究發現,PCAD患者中高Gs組的男性比例、他汀類藥物使用比例、SBP、DBP更低,吸煙者比例、BMI、高Lp(a)比例更高,校正混雜因素后,Logistic回歸分析顯示高Lp(a)與PCAD發生高Gs病變有明顯的相關性。根據歐洲動脈粥樣硬化學會脂異常管理指南和國家脂質協會發表的Lp(a)在臨床實踐中的應用共識:Lp(a)>50mg/dl為心血管疾病風險顯著增加臨界點[8,23]。采用了Lp(a)>50mg/dl作為分組,將高Lp(a)人群分為兩組,結果發現兩組差異無統計學意義,校正混雜因素后,多因素Logistic回歸分析顯示,2組是1組發生高Gs病變風險的5.186倍,這表明當Lp(a)>50mg/dl時,PCAD發生高Gs病變的風險顯著增加。中國醫學科學院阜外醫院進行了一項關于Lp(a)與冠心病相關性的大樣本量研究,得出了與本研究一致的結論,即隨著Lp(a)升高,患者發生嚴重冠狀動脈病變的風險增加[24]。Rasouli等[25]對經冠狀動脈造影確診為冠心病的患者進行了相關研究,最終也得出相同的結論。

綜上所述,高Lp(a)是PCAD患者發生嚴重冠狀動脈病變的重要危險因素,且隨著Lp(a)的升高,嚴重冠狀動脈病變的發生風險也會增大。但本研究屬于單中心研究,樣本量小,未納入不同民族、地域、不同遺傳表型等影響因素,針對Lp(a)濃度差異機制及與PCAD發生嚴重冠狀動脈病變的其他危險因素還需開展深入的研究,從而為PCAD發生嚴重冠狀動脈病變的預防治療提供理論基礎。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。