帕金森病不同亞型與血清維生素D及其他指標的相關性分析

翟志遠 黃 悅 郝思佳 桑雪蓮 鄭金龍

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是一類常見的神經退行性疾病,目前該疾病的診斷主要基于運動癥狀[1],但當典型的運動癥狀顯現時,PD患者的中腦黑質多巴胺能神經元往往已耗竭50%～60%[2],此時的確診已大大限制神經保護治療的開展及療效,此外,PD患者的運動前期臨床特征及晚期轉歸具有高度異質性,這同樣給早期識別PD患者及精準化治療造成困難[3]。在不同運動亞型的PD患者中,病理改變、癥狀體征、進展速度的異質性更為突出[4～6]。現有的研究表明,血清維生素D(vitaminD,VitD)、尿酸(uric acid,UA)、總膽固醇(cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、血細胞比容(hematokrit,HCT)可能與PD的發生、發展相關[7～11]。目前國內外尚缺乏上述血清及生化指標與不同PD亞型關系的研究,本研究依據國際運動障礙協會統一帕金森病評定量表(movement disorder society-sponsored revision of the unified Parkinson′s disease rating scale,MDS-UPDRS)評分對PD患者進行運動亞型分組,并對不同亞型患者血清VitD、UA、TC、TG、HCT水平進行比較,進一步探討上述指標與不同PD亞型之間的相關性,旨在為疾病診治提供依據。

資料與方法

1.研究對象:選取2019年9月～2022年9月淮安市第一人民醫院83例PD患者及35例健康體檢者(對照組)為研究對象。納入標準:符合《中國帕金森病的診斷標準(2016 版)》中的PD診斷標準。排除標準:①帕金森綜合征及繼發性帕金森綜合征者; ②曾經或目前接受補充VitD、降血脂及降尿酸治療者;③痛風、甲狀腺功能或甲狀旁腺功能異常患者;④曾經或目前患有不穩定或嚴重的心臟、肺、肝臟、腎臟、造血系統疾病以及惡性腫瘤疾病者;⑤近1個月伴有感染或其他風濕免疫性疾病者;⑥其他可能影響靜脈血VitD、UA、TC、TG及HCT水平的原因。

2.方法:收集所有患者的年齡、性別、病程、左旋多巴等效劑量(levodopa equivalent doses,LED)等基線資料。根據MDS-UPDRS評分中的TD/PIGD評分進行亞型分類, MDS-UPDRS中的2.10、3.15a、3.15b、3.16a、3.16b、3.17a、3.17b、3.17c、3.17d、3.17e、3.18 為震顫項目,全部相加取平均值后除以軸性項目 2.12、2.13、3.10、3.11和3.12之和所取的平均值。比值≥1.15的患者歸類為震顫亞型(tremor dominant,TD)組,比值≤0.90的患者歸為(postural instability gait disorder,PIGD)組,比值在0.90到1.1之間患者歸類為混合型(indeterminate,IT)組[12];依據修正的帕金森病Hoehn-Yahr分級評估帕金森病疾病嚴重程度;所有受試者均于清晨空腹抽取靜脈血:應用全自動生化儀 (日本奧林巴斯,型號:Au400)測定TC、TG及UA水平;應用酶聯免疫吸附試劑盒測定VitD水平;應用全自動血液流變學檢測儀(美國貝克曼庫爾特,型號:DxH 800)檢測患者HCT,所有患者均簽署知情同意書。本研究已通過淮安市第一人民醫院醫學倫理學委員會批準(倫理學審批號:KY-2022-097-01)。

圖1 不同組間年齡、H-Y分期、LED和VitD的比較

結 果

1.基線資料:本研究納入的PD患者83例(TD組25例,PIGD組30例,IT組28例),其中男性38例(45.78%),女性45例(54.22%),平均年齡68.08±10.07歲。對照組35例,其中男性21例(60.00%),女性14例(40.00%),平均年齡為61.43±8.50歲。TD組、PIGD組、IT組和對照組之間的性別、病程比較,差異無統計學意義(P>0.05);4組間的年齡、H-Y分期比較,差異有統計學意義(P<0.05),4組間的LED具有微小的顯著性(P=0.051)。組間兩兩比較可知,對照組的年齡顯著低于PIGD組(P=0.0172, 圖1A)和IT組(P=0.0035, 圖1A);TD組的H-Y分期顯著低于PIGD組(P=0.0024, 圖1B);TD組的LED顯著低于PIGD組(P=0.0471, 圖1C),詳見表1和圖1。

表1 4組間基本資料和臨床資料比較

2.不同組別之間血清VitD、HCT、UA、TC及TG水平比較:TD組、PIGD組、IT組和對照組之間的HCT、UA、TC和TG比較,差異無統計學意義(P>0.05);4組間的VitD水平比較,差異有統計學意義(P<0.05)。組間兩兩比較可知,對照組的VitD水平顯著高于PIGD組(P=0.0002)和IT組(P=0.0125,圖1D),詳見表1和圖1。

3.PD患者血清指標與疾病嚴重程度的相關性分析:在各亞型PD患者中,疾病嚴重程度與HCT、UA、TC和TG等血清指標不具有相關性(P>0.05)。在總PD患者中,VitD水平與疾病嚴重程度呈負相關,差異有統計學意義(r=-0.241,P<0.05),詳見表2。

表2 PD不同亞型患者血清VitD、UA、TC、TG、HCT水平與疾病嚴重程度的相關性分析

4.PD患者血清指標與疾病亞型Logistic回歸分析:以PD亞型作為因變量,以單因素方差分析中有統計學意義的因素作為自變量,以對照組作為基準組,采用無序多分類Logistic回歸分析探究PD患者疾病亞型的影響因素。結果顯示,年齡的增加是發生PIGD型(RR=1.09,95%CI:1.03～1.16)和IT型(RR=1.12,95%CI: 1.05～1.19)PD的危險因素和;VitD水平的降低是發生PIGD型(RR=0.85,95%CI: 0.78～0.93)和IT型(RR=0.89,95%CI: 0.82～0.97)PD的危險因素和,詳見表3。

表3 PD患者疾病亞型影響因素的Logistic回歸分析

討 論

本研究表明,PD患者的血清VitD與其疾病嚴重程度呈負相關;血清VitD水平降低可能是特定亞型PD患者的危險因素,而HCT、UA、TC和TG水平則與PD各亞型及疾病嚴重程度無關。目前HCT在PD中的相關研究較少,基礎研究證明鐵可通過Fenton反應使PD患者中腦黑質多巴胺能神經元喪失的同時發生鐵沉積[9]。而HCT水平的異常可能與PD患者鐵代謝的失調密切相關,但由于本項研究未能采集患者運動癥狀出現前的臨床資料,故未能發現PD組與對照組之間HCT水平的差異。

現有關血脂與PD的關系并不明確, Kapil等[13]對共涉及246112例受試者(包含5488例患者)的共計8項研究結果表明,血清TC與PD風險之間無顯著關聯。Li等[14]的研究結果則顯示,PD患者的TC、TG水平較對照組均下降,且TG水平與疾病病程和患者年齡呈負相關。本研究結果表明,PD 3組及對照組之間TC及TG水平比較,差異無統計學意義,并且與PD患者的疾病嚴重程度無關。TG是輔酶Q10的主要載體,輔酶Q10具有改善線粒體功能及減輕炎性反應等作用,推測TG對PD的保護作用可能通過影響輔酶Q10水平而發揮[15]。

尿酸鹽作為嘌呤代謝的最終產物之一,多項PD生物學標志物研究旨在探尋血UA水平與PD的關系,Bakshi等[8]通過納入566例受試者的病例對照研究證明,與正常對照比較,血UA水平在PD患者中降低。在血UA水平與疾病進展關系的研究上,Yasemin等[16]開展的縱向研究表明,PD患者血UA水平增長與PD患者的運動評分及H-Y分期均無關。本研究觀察到PD組血UA水平與對照組比較降低,但PD組血UA水平與疾病嚴重程度無關,與上述研究結果一致。結合既往研究推測UA在PD生理病理過程中可能通過清除過氧自由基和羥氧自由基降低腦內尤其是中腦氧化應激水平,減少多巴胺能神經元損失,從而發揮神經保護作用[17]。

VitD是一組脂溶性類固醇,可通過調節鈣磷平衡以保障骨骼及神經肌肉系統健康[18]。近年來,多項研究表明,VitD缺乏與眾多慢性疾病相關,如神經退行性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病及癌癥等[19]。芬蘭的一項隊列研究發現,血清VitD水平與帕金森病發生率呈顯著負相關,此項研究提示,較低的VitD水平可能增加正常人群罹患PD的風險[20]。一項關于388例患者及283例正常對照組的病例對照研究中發現,PD患者血清VitD水平低于正常對照組且VitD水平與運動評分呈負相關[21]。還有研究發現,血清VitD水平與PD患者的疾病嚴重程度和認知能力呈負相關[22, 23]。

本研究觀察結果與上述研究結果基本一致,即PD患者血清VitD水平低于正常對照組,VitD水平越低的PD患者,其疾病嚴重程度越重,究其原因可能有以下兩點。首先,免疫熒光顯示維生素D受體(vitamin D receptor,VDR) 及維生素D代謝酶CYP27B1在黑質中的表達最為豐富,而動物模型提示,VDR通路下調將加速黑質多巴胺能神經元的丟失和路易小體的形成[22]。其次,NO是中樞神經系統氧毒性的重要介子,過量的NO通過多種機制介導神經細胞死亡,VitD可通過抑制誘導型NO合酶而降低NO水平從而發揮神經保護作用[24]。筆者推測VitD作為PD的保護因子,其水平可間接反映疾病嚴重程度。另外筆者發現,血清VitD水平降低是發生PIGD、IT型PD的危險因素,目前血清VitD水平與PD不同亞型的關系研究甚少,在此猜測可能與丘腦和腦干內的橋腳核非多巴胺能細胞丟失有關,還需大量研究來進一步證實[25, 26]。

綜上研究,血清VitD可作為PD的潛在生物學標志物,還可能為疾病分型劃分、預后判斷提供參考依據。臨床工作中,血清VitD的檢測方便快捷,可直觀對PD患者進行評估,此外還需納入更大的樣本量進一步探求VitD在PD病理生理過程中發揮的作用。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。