咖啡因聯合經鼻高流量氧療治療新生兒呼吸窘迫綜合征的療效觀察*

徐艷麗，付杰，魏廣友

（亳州市人民醫院 兒科，安徽 亳州 236800）

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome, NRDS）主要發生于早產兒或胎齡不足的新生兒，多由于肺發育不成熟和肺表面活性物質缺乏所致，典型癥狀包括呼吸急促、鼻翼扇動、胸骨下陷、發紺等，患兒可能會出現呼吸暫停或呼吸不規則，是新生兒死亡的重要原因之一[1-2]。目前使用肺表面活性物質、給予呼吸支持治療是臨床治療NRDS的首選策略。呼吸支持可迅速糾正NRDS患兒呼吸困難狀況，經鼻高流量氧療是近年來新興的一種無創通氣呼吸支持方式，為非機械通氣的新型氣道濕化系統，可稀釋痰液、改善氣道阻力作用，減少生理無效腔通氣量，促進肺復張，改善患兒預后[3-4]。枸櫞酸咖啡因是臨床常用的肺功能保護藥物，可抑制腺苷與受體結合，提升感受器對二氧化碳的敏感性，并興奮NRDS患兒中樞呼吸系統，促進肺氧合功能恢復[5-6]。枸櫞酸咖啡因、經鼻高流量氧療治療NRDS可獲得滿意效果[7-8]，但目前鮮有枸櫞酸咖啡因聯合經鼻高流量氧治療NRDS的療效及安全性報道，本研究針對該問題開展研究，以便為臨床治療NRDS患兒提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2020年3月—2023年6月亳州市人民醫院收治的98例NRDS患兒，按隨機數字表法分為對照組和研究組，每組49例。兩組性別構成、胎齡、出生體重、分娩方式、NRDS分級比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（見表1）。本研究經醫院醫學倫理委員會審批，監護人均簽署知情同意書。

表1 兩組患兒基本資料比較 （n=49）

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①符合《歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征防治共識指南》[9]中NRDS診斷標準；②胎齡28～36周；③生后24 h內機械通氣。

1.2.2 排除標準 ①原發性肺表面活性物質缺乏；②伴嚴重先天畸形、先天性心臟病、遺傳代謝等疾病；③伴血液系統疾病；④重度窒息、休克或多器官功能衰竭；⑤胎糞吸入；⑥伴影響呼吸系統疾病；⑦治療期間死亡。

1.3 方法

兩組患兒嚴密監測生命體征，給予無創機械通氣、一次性導管注入100 mg/kg注射用牛肺表面活性劑、營養支持、預防感染等常規治療。

對照組在常規治療基礎上給予經鼻高流量氧療：機械通氣拔管后，新生兒呼吸機（深圳市科曼醫療設備有限公司，NV8型）HFNC模式，高流量濕化氧療系統，空氣-氧氣混合器連接壓縮空氣和氧源裝置，通過專用呼吸回路和鼻腔導管吸氧，濕化吸入氣體溫度35～37 ℃，濕度100%，吸氧濃度21%～40%，氧流量2～20 L/min。

研究組在對照組基礎上另給予枸櫞酸咖啡因（濟南華潤雙鶴利民藥業濟南有限公司，國藥準字H20203034），初次劑量為20 mg/kg，靜滴30 min，24 h后維持劑量5 mg/kg，1次/d。兩組治療7 d觀察效果。

1.4 觀察指標

1.4.1 觀察指標 統計兩組無創通氣時間、總用氧時間、呼吸暫停次數。

1.4.2 血氣指標 治療前及治療后3 、7 d用血氣分析檢測儀（丹麥雷度米特醫療設備有限公司，ABL9型）檢測患兒血氧分壓（partial pressure of oxygen, PaO2）、二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide, PaCO2）。

1.4.3 呼吸力學指標 治療前及治療后3、7 d使用呼吸機控制呼吸下呼氣末屏氣法測定患兒氣道阻力、內源性呼氣末正壓。

1.4.4 臨床療效 治療后7 d評價臨床療效。顯效：治療后呼吸困難等癥狀明顯改善，血氣及呼吸力學指標恢復正常，肺部紋理清晰；有效：治療后呼吸困難等癥狀減輕，血氣及呼吸力學指標好轉，肺部紋理改善；無效：未達到上述標準或病情加重[9]。總有效率=顯效率+有效率。

1.4.5 炎癥因子 治療前、治療后7 d采集患兒空腹靜脈血5 mL，離心收集血清，酶聯免疫吸附試驗檢測骨形態發生蛋白-7（bone morphogenetic protein-7, BMP-7）、Clara細胞分泌蛋白16（clara cell secretory protein 16, CC16）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、C反應蛋白（C-reactive protein, CRP）水平，試劑盒購自上海武魂生物科技有限公司。

1.4.6 并發癥 記錄治療期間患兒肺部感染、肺部出血、心動過速、支氣管肺發育不良等并發癥發生情況。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 18.0統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或重復測量設計的方差分析；計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組通氣、用氧及呼吸暫停情況

研究組與對照組無創通氣時間、總用氧時間、呼吸暫停次數比較，經t檢驗，差異均有統計學意義（P＜0.05）；研究組無創通氣時間、總用氧時間、呼吸暫停次數均低于對照組。見表2。

表2 兩組通氣時間、用氧時間及呼吸暫停次數比較（n=49，±s）

表2 兩組通氣時間、用氧時間及呼吸暫停次數比較（n=49，±s）

組別對照組研究組t 值P 值無創通氣時間/d 6.74±1.05 5.42±0.81 6.968 0.000總用氧時間/d 8.96±1.47 6.21±1.05 10.656 0.000呼吸暫停次數8.25±1.36 4.98±0.89 14.083 0.000

2.2 兩組治療前后血氣指標的變化

研究組與對照組治療前、治療后3和7 d的PaO2、PaCO2比較，經重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點PaO2、PaCO2比較，差異均有統計學意義（F=7.961和8.038，均P=0.000）；②研究組與對照組PaO2、PaCO2比較，差異均有統計學意義（F=7.958和6.987，均P=0.000）；③兩組PaO2、PaCO2變化趨勢比較，差異均有統計學意義（F=8.057和8.136，均P=0.000）。見表3。

表3 兩組不同時間點血氣指標比較 （n=49，mmHg，±s）

表3 兩組不同時間點血氣指標比較 （n=49，mmHg，±s）

注：①與治療前比較，P＜0.05；②與治療后3 d比較，P＜0.05；③與對照組比較，P＜0.05。

組別PaO2 PaCO2治療后3 d 52.36±8.47①55.47±9.65①③治療后7 d 62.05±10.29①②66.24±12.38①②③對照組研究組治療后7 d 43.92±5.84①②40.01±6.12①②③治療前44.53±7.23 45.18±7.08治療前59.47±8.36 59.21±8.03治療后3 d 51.78±7.45①47.06±6.86①③

2.3 兩組治療前后呼吸力學指標的變化

研究組與對照組治療前、治療后3和7 d的氣道阻力、內源性呼氣末正壓比較，經重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點氣道阻力、內源性呼氣末正壓比較，差異均有統計學意義（F=7.854和8.126，均P=0.000）；②研究組與對照組氣道阻力、內源性呼氣末正壓比較，差異均有統計學意義（F=8.236和7.958，均P=0.000）；③兩組氣道阻力、內源性呼氣末正壓變化趨勢比較，差異均有統計學意義（F=7.968和8.027，均P=0.000）。見表4。

表4 兩組不同時間點呼吸力學指標比較 （n=49，±s）

表4 兩組不同時間點呼吸力學指標比較 （n=49，±s）

注：①與治療前比較，P＜0.05；②與治療后3 d比較，P＜0.05；③與對照組比較，P＜0.05。

組別氣道阻力/cmH2O治療前24.03±4.02 23.29±3.95治療后7 d 17.23±2.69①②15.01±2.25①②③治療后3 d 21.79±3.24①18.86±2.97①③對照組研究組內源性呼氣末正壓/[cmH2O/（L·s）]治療前8.23±1.47 8.09±1.39治療后7 d 5.23±1.04①②4.19±0.78①②③治療后3 d 7.19±1.23①6.01±1.05①③

2.4 兩組療效比較

兩組總有效率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=4.900，P=0.027）；研究組總有效率高于對照組。見表5。

表5 兩組療效比較 [n=49，例（%）]

2.5 兩組治療前后炎癥因子指標的變化

兩組治療前后BMP-7、CC16、TNF-α、CRP的差值比較，經t檢驗，差異均有統計學意義（P＜0.05）；研究組治療前后BMP-7、CC16、TNF-α、CRP的差值均高于對照組。見表6。

表6 兩組治療前后炎癥因子指標的差值比較 （n=49，±s）

表6 兩組治療前后炎癥因子指標的差值比較 （n=49，±s）

組別對照組研究組t 值P 值BMP-7差值/（mg/L）18.36±2.15 24.95±3.86 10.440 0.000 CC16差值/（mg/L）30.04±4.53 34.17±5.29 4.151 0.000 TNF-α差值/（ng/L）10.05±1.74 12.97±1.86 8.025 0.000 CRP差值/（mg/L）10.97±1.63 12.81±1.94 5.083 0.000

2.6 兩組并發癥比較

兩組總并發癥發生率比較，經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.445，P=0.505）。見表7。

表7 兩組并發癥比較 [n=49，例（%）]

3 討論

茶堿和咖啡因是NRDS患兒治療中2種常用的甲基黃嘌呤藥物，但由于茶堿的血漿半衰期約為30 h，且早期研究發現茶堿治療期間藥代動力學的個體差異性較大，血藥濃度波動幅度較大，治療過程中需定時密切監測患兒的血藥濃度并調整藥量，故臨床應用受限[10-13]。咖啡因的血漿半衰期約為100 h，可完成1次/d給藥，臨床應用前景優越[14]。經鼻高流量氧療通過空氧混合裝置混合出相對恒定的吸氧濃度，然后通過濕化治療儀提供相對恒定的溫度和濕度，最終通過高流量鼻塞進行氧療，確保患者舒適、安全地接受高流量氣體治療，該療法通過高流量的氧氣和正壓作用，改善機體氧合情況，促進呼吸道開放并清除分泌物，減輕呼吸困難等癥狀[15-18]。

本研究結果顯示，咖啡因聯合經鼻高流量氧療治療NRDS療效顯著，可改善患兒血氣及呼吸力學指標。NRDS患兒經鼻高流量氧療可吸入高流量氣體，產生一定呼氣末正壓，增加肺泡內氣體的穩定性，改善肺泡通氣情況，減少呼吸工作量和阻力，同時還能沖刷上呼吸道生理死腔，幫助清除黏液，并促進纖毛運動，改善NRDS患兒部分通氣及氣體交換功能；經鼻高流量氧療還可降低NRDS患兒氣道阻力，減少重復呼吸，降低呼吸道內峰值壓力。咖啡因通過作用于NRDS患兒中樞神經系統，特別是延髓和脊髓神經元，可增加呼吸中樞的興奮性，提高呼吸驅動力，減少呼吸暫停和不規則呼吸等癥狀[19-20]。咖啡因可促進支氣管平滑肌松弛，擴張氣道，改善NRDS患兒氣道通暢性，使患兒更易呼吸，改善患兒呼吸力學指標，還可引起周圍血管擴張，特別是肺血管擴張，有助于改善NRDS患兒肺血流，增加肺通氣/血流比例，從而提高NRDS患兒氧合和呼吸功能，改善患兒血氣及呼吸力學指標；咖啡因可刺激NRDS患兒肺泡上皮細胞內的磷脂酰肌醇信號通路，促進肺表面活性物質產生，利于降低刺激NRDS患兒肺泡表面張力，防止肺泡萎陷，保持肺泡的穩定性，提高肺的順應性和氣體交換功能[21-25]。筆者認為，咖啡因聯合經鼻高流量氧療治療NRDS可起到協同作用，多途徑改善患兒血氣及呼吸力學指標，改善肺功能，增強療效，促進患兒康復。HIGGINS等[26]研究指出，機體使用枸櫞酸咖啡因可增強膈肌電活動，舒張支氣管。金寶等[27]研究顯示，枸櫞酸咖啡因聯合肺表面活性物質治療早產兒呼吸窘迫綜合征可明顯改善氧合功能，降低機械通氣率，縮短無創呼吸支持時間。劉凱等[28]研究顯示，NRDS早產兒撤機后使用枸櫞酸咖啡因維持治療能夠提高救治成功率，改善患兒血氣分析指標、呼吸力學指標。

BMP-7屬于轉化因子-β家族成員之一，可調控細胞增殖分化，在肺間質纖維化、氣道反應性、呼吸道平滑肌痙攣等急慢性肺損傷炎癥中具有重要作用，并在肺發育過程中對肺泡形成和肺表面活性物質的合成和分泌起到調節作用。BMP-7能夠促進肺泡上皮細胞的增殖和分化，并參與調控肺表面活性物質相關基因的表達，其異常表達或功能缺陷與NRDS的發生、發展密切相關[29]。CC16是一種在肺泡上皮細胞中廣泛表達的蛋白質，也被稱為Clara細胞18 kDa蛋白，主要存在于呼吸道黏膜和肺泡表面上皮細胞，可促使中性粒細胞趨化，調節肺泡上皮細胞功能，促進肺泡表面活性物質合成和分泌，并減少氧化應激和炎癥反應的損傷[30]。本研究結果顯示，咖啡因聯合經鼻高流量氧療治療NRDS患兒可抑制炎癥因子分泌，減輕肺部炎癥反應。筆者認為與以下原因有關：巨噬細胞是免疫系統中的重要細胞，在炎癥反應中發揮關鍵作用，咖啡因能夠減少巨噬細胞活性，阻斷炎癥信號通路，從而抑制炎癥反應；咖啡因是一種腺苷受體拮抗劑，可以阻斷腺苷受體的結合和激活，腺苷是一種具有抗炎和免疫調節作用的信號分子，在炎癥反應過程中發揮重要的負調節作用，咖啡因通過拮抗腺苷受體，減少腺苷的抑制作用，從而間接抑制炎癥反應。

綜上所述，咖啡因聯合經鼻高流量氧療治療NRDS療效顯著，可改善患兒血氣及呼吸力學指標，抑制炎癥反應，安全可靠。后期將進一步開展多中心、大樣本量研究進一步佐證本研究結論。