抗腎缺血再灌注損傷麻醉藥物的研究進展

廖亞周，曹殿青

廣東醫科大學附屬醫院麻醉科，廣東 湛江 524000

腎缺血再灌注損傷（RIRI）是臨床急性腎損傷（AKI）和慢性腎臟病（CKD）的常見原因［1］，同時也是導致腎移植患者移植腎功能障礙的重要因素。腎缺血再灌注（I/R）引起的AKI 是一個主要的無有效治療的臨床問題，是導致圍手術期患者死亡的重要原因之一。腎缺血和隨后的再灌注損傷引發信號級聯反應，介導腎細胞壞死、細胞凋亡和炎癥反應，從而導致AKI。流行病學研究表明，AKI 常發展為CKD，是終末期腎病的主要危險因素［2］。RIRI主要機制與自由基增多［3］、細胞內鈣超載［4］、炎性反應過度激活［5］以及細胞凋亡［6］等有關。目前防治RIRI 主要通過藥物預處理、缺血預處理、缺血后處理、干細胞移植等。多項研究顯示，麻醉藥物能夠減輕RIRI嚴重程度。因此，了解RIRI的發生機制及科學選用麻醉藥物，對減少圍手術期AKI的發生至關重要。目前，圍手術期使用的具有抗RIRI 作用的麻醉藥物主要有右美托咪定、丙泊酚、舒芬太尼、瑞芬太尼、氫嗎啡酮、七氟烷、異氟烷等，現將其研究進展綜述如下。

1 右美托咪定

右美托咪定是高選擇性α2腎上腺素受體（α2-AR）激動劑，在臨床麻醉中常用于術中及術后鎮靜、鎮痛、抗焦慮、改善術后認知、減少術后譫妄，可通過減輕氧化應激、抗炎、抗凋亡等途徑發揮腎保護作用。SHAN 等［7］用夾閉小鼠雙側腎動脈45 min 后再灌注48 h 的方法構建體內腎I/R 模型，用培養的新生小鼠腎臟微血管內皮細胞（RMEC）缺氧1 h 后再充氧24 h 的方法構建體外腎I/R 模型。發現右美托咪定可減輕體內RIRI，提高體外RIRI 時RMEC 細胞活力。基因測序結果發現，磷酯酰肌醇三激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）是RIRI 中最豐富的信號通路；右美托咪定通過促進PI3K 和Akt 的磷酸化，增加內皮細胞型一氧化氮合酶（eNOS）的表達，減輕炎癥反應；此外，研究還證實，α2-AR 在RMEC 中的分布。表明右美托咪定通過α2-AR 激活PI3K/Akt/eNOS 通路，減輕RMEC 炎癥反應，保護RMEC 免受I/R 損傷。MA 等［8］研究發現，預先腹腔注射右美托咪定可明顯增加小鼠頸部迷走神經放電頻率，促進乙酰膽堿的釋放，抑制IL-1β、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-6、血管內皮生長因子等炎癥因子的釋放。SONG 等［9］發現，右美托咪定可能通過上調過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（PGC-1α）表達，從而抑制信號轉導與轉錄激活因子1 的磷酸化，降低干擾素調節因子1水平，減輕線粒體損傷和炎癥反應，預防AKI 的發生。SI 等［10］構建腎小管上皮細胞缺氧/復氧（H/R）模型和小鼠RIRI 模型，觀察沉默信息調節因子3（SIRT3）在右美托咪啶減輕RIRI 中的作用。研究發現，腎小管上皮細胞H/R 可升高細胞色素C表達，促進親環素D 乙酰化，降低SIRT3 表達；右美托咪定能升高SIRT3 表達，減輕腎小管上皮細胞損傷和凋亡。該研究表明，右美托咪定可通過上調SIRT3表達抑制線粒體損傷和細胞凋亡，減輕RIRI。GU 等［11］研究發現，右美托咪定預處理可下調I/R 小鼠腎組織中Toll 樣受體4 及其上游高遷移率族蛋白的表達，抑制腎組織炎癥反應，減輕小鼠RIRI。JI等［12］采用大鼠雙腎動脈結扎60 min 再灌注120 min的方法制作糖尿病大鼠RIRI模型，發現普通大鼠和糖尿病大鼠在腎I/R 后血清肌酐、尿素氮、缺氧誘導因子1α（HIF-1α）、磷酸化內皮細胞型一氧化氮合酶（p-eNOS）、eNOS 水平及細胞凋亡比例均顯著升高；右美托咪定治療后，血清肌酐、尿素氮、p-eNOS、eNOS 明顯降低，HIF-1α 明顯升高。表明右美托咪定可能通過促進2 型糖尿病大鼠HIF-1α 的表達，抑制腎臟細胞凋亡，減輕RIRI。

以上研究表明右美托咪定可通過激活PI3K/Akt/eNOS 通路，抑制高遷移率族蛋白B1/Toll 樣受體4 通路，上調SIRT3、PGC-1α 和HIF-1α 的表達，促進乙酰膽堿的分泌，減少炎性因子、趨化因子等的生成，發揮其抗炎、減輕氧化應激、抗凋亡等作用來減輕RIRI。

2 丙泊酚

丙泊酚是一種新型、快速、短效靜脈麻醉藥，不僅能直接活化γ-氨基丁酸A 型受體，進而發揮其鎮靜、催眠與遺忘作用，還具有免疫調節、抗炎、抗氧化等作用。WEI等［13］采用夾閉雙側腎蒂35 min的方法構建小鼠腎臟I/R模型，發現RIRI后血清肌酐、尿素氮、IL-6、TNF-α、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase-3）水平及腎臟形態學損害評分明顯升高；血清PI3K、磷酸化Akt（p-Akt）、磷酸化雷帕霉素靶蛋白（p-mTOR）水平降低。丙泊酚治療后以上變化明顯減輕，但PI3K 抑制劑可逆轉丙泊酚的治療作用。該研究表明丙泊酚通過激活PI3K/Akt/mTOR 通路減輕RIRI。LIU 等［14］研究了丙泊酚在體內RIRI 中的作用和在培養的腹腔巨噬細胞（PMs）暴露于H/R過程中調節巨噬細胞極化狀態的潛在作用。研究發現丙泊酚可減輕體內腎I/R 所致的腎損害及降低腎臟TNF-α、IL-6、趨化因子配體-10 的表達；促進暴露于H/R 的PMs 的極化，下調誘導型eNOS、磷酸化信號轉導子和轉錄激活子1 的表達，上調ABC 轉運蛋白家族成員及甘露糖受體C1、磷酸化信號轉導和轉錄活化因子3、磷酸化信號轉導和轉錄活化因子6和過氧化物酶體增殖物激活受體γ mRNA 表達。研究表明丙泊酚通過刺激過氧化物酶體增殖物激活受體γ/磷酸化信號轉導和轉錄活化因子3（PPARγ/STAT3）依賴性巨噬細胞向M2 表型轉化來減輕RIRI。LI 等［15］取雄性大鼠右腎，左腎行I/R，缺血前大鼠靜脈注射丙泊酚，分析腎臟形態及腎功能，采用Western blotting 檢測B 淋巴細胞瘤相關X 蛋白（Bax）、B 淋巴細胞瘤2（Bcl-2）、Caspase-3、葡萄糖調節蛋白78（GRP78）、C/EBP 同源蛋白（CHOP）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-12（Caspase-12）的表達。研究發現，丙泊酚預處理I/R 大鼠腎功能明顯優于未處理I/R大鼠，腎小管凋亡明顯減少，Bax/Bcl-2值降低，Caspase-3 裂解減少，GRP78、CHOP、Caspase-12蛋白表達水平明顯降低；體外細胞模型顯示丙泊酚能顯著提高H/R 腎小管上皮細胞的活力，且呈劑量依賴性。丙泊酚對Bax、Bcl-2、Caspase-3、GRP78、CHOP 表達的調節作用在體內外均一致。提示丙泊酚通過抑制氧化應激減輕RIRI。LI 等［16］采用小鼠建立RIRI動物模型，I/R前進行丙泊酚預處理，用腎小管上皮細胞進行H/R培養，建立體外I/R模型，用丙泊酚對H/R 前的細胞進行處理。結果發現RIRI模型中肺癌轉移相關轉錄本1（MALAT1）表達升高，微小RNA-126a-5p（miR-126a-5p）表達降低；丙泊酚預處理可顯著降低小鼠RIRI后血清肌酐和尿素氮水平，抑制H/R 處理的腎小管上皮細胞凋亡；此外，丙泊酚預處理可明顯抑制體內外MALAT1 的表達，促進miR-126-5P的表達；MALAT1可下調miR-126a-5P的表達并上調血管內皮生長因子A（VEGFA）基因表達，MALAT1 過表達可逆轉丙泊酚對RIRI 的保護作用。研究表明。丙泊酚通過抑制MALAT1 的表達，促進miR-126-5p 的表達，間接抑制VEGFA 的表達，從而減輕RIRI。另外，WU 等［17］研究表明，異丙酚可通過下調轉化生長因子B 激活激酶1（TAK1）的表達，抑制細胞凋亡，減輕I/R 誘導的小鼠腎間質纖維化。

以上研究表明丙泊酚可通過激活PI3K/Akt/mTOR 通路，促進PPARγ/STAT3 依賴性巨噬細胞向M2 表型轉化，下調MALAT1 和TAK1 的表達，上調miR-126-5p的表達，抑制炎癥反應、細胞凋亡和氧化應激，從而提供腎保護作用。

3 舒芬太尼

舒芬太尼是一種臨床上常用的強效阿片類鎮痛藥，廣泛應用于全麻誘導、術中維持及術后鎮痛。大量研究證實舒芬太尼具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、介導自噬等作用，有助于減輕RIRI。LU 等［18］研究發現，舒芬太尼可改善腎結構和功能，顯著降低血清TNF-α、IL-1β、IL-6、肌酐、尿素氮、尿腎損傷分子1、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白和活性氧水平；促進腎組織肌球蛋白樣Bcl-2結合蛋白和微管相關蛋白1 輕鏈3 的表達。表明舒芬太尼通過上調miR-145 介導的自噬來預防I/R 引起的AKI。耿男［19］采用夾閉雙側腎蒂45 min 后恢復灌注法制備RIRI 模型，結果發現舒芬太尼預處理可顯著增加p-Akt和Bcl-2蛋白表達，而下調I/R 誘導的Bax 蛋白表達。表明舒芬太尼可通過激活PI3K/Akt 信號通路，抑制細胞凋亡，從而減輕大鼠RIRI。

以上研究表明，舒芬太尼可通過激活PI3K/Akt通路，上調miR-145 介導的自噬等，以減少炎性因子、趨化因子等的生成，抑制細胞凋亡，發揮腎保護作用。

4 瑞芬太尼

瑞芬太尼是一種起效快、消除快、不影響肝腎功能、廣泛應用于臨床麻醉的阿片類鎮痛藥。大量研究證實瑞芬太尼可通過抗炎、減輕氧化應激、抗凋亡等發揮腎保護作用。孔二亮等［20］研究表明，RIRI 時瑞芬太尼可通過抗炎、抗凋亡發揮腎臟保護作用，其機制與激活PI3K/Akt/eNOS 通路相關。孟葉等［21］采用夾閉雙側腎動脈45 min 再灌注法制備RIRI 模型，結果發現瑞芬太尼通過下調核苷酸結合寡聚化結構域1（NOD1）mRNA 表達，抑制動物模型炎癥反應和細胞凋亡，從而減輕大鼠RIRI。陳敏等［22］研究發現，瑞芬太尼預處理可明顯促進超氧化物歧化酶（SOD）表達，降低丙二醛和氧化應激水平，從而發揮腎保護作用。金小雪等［23］采用夾閉雙側腎動脈45 min后恢復再灌注制備大鼠腎臟I/R模型，研究發現瑞芬太尼預處理I/R 大鼠腎臟3、12、24 h 腎小管損傷評分、細胞凋亡率、腎組織Fas mRNA 的表達、半胱氨酸蛋白水解酶8 及半胱氨酸蛋白水解酶3 激活量均降低。表明瑞芬太尼通過調控Fas 凋亡信號通路，從而抑制細胞凋亡，減輕大鼠腎臟I/R損傷。

以上研究表明，瑞芬太尼通過激活PI3K/Akt/eNOS 通路、下調NOD1 mRNA 表達、調控Fas 凋亡信號通路等抑制炎性反應、細胞凋亡、氧化損傷來減輕RIRI。

5 氫嗎啡酮

氫嗎啡酮是一種通過激動中樞神經系統μ阿片類受體發揮鎮痛作用的半合成阿片類藥物，有研究表明氫嗎啡酮對RIRI 有一定治療作用。張郃等［24］研究發現，氫嗎啡酮預處理大鼠后，血清肌酐、尿素氮、丙二醛、TNF-α、IL-6、Bcl-2 含量均明顯降低，SOD、Bax、磷酸化PI3K、p-Akt含量均明顯升高，腎病理損傷減輕。表明氫嗎啡酮可通過激活PI3K/Akt信號通路，調控氧化應激、炎癥反應、細胞凋亡，減輕大鼠RIRI。其確切機制還有待驗證。

6 七氟烷

七氟烷是一種具有麻醉深度可控、誘導蘇醒快、對循環系統抑制輕、麻醉效果持續良好等優勢的新型鹵族吸入型麻醉劑。七氟烷可通過抗炎、減輕氧化應激、抗凋亡等發揮腎保護作用。LEE 等［25］研究表明，七氟烷通過下調促炎轉錄因子［核因子激活的B 細胞κ-輕鏈和激活蛋白1（AP-1）］的表達，抑制促炎mRNA 的表達，直接減輕體外近端小管的壞死和炎癥。WANG 等［26］通過構建體外腎小管上皮細胞H/R模型，證實核因子E2相關因子2（NRF2）通路的激活是七氟烷發揮其對H/R 所致腎小管細胞損傷的有利作用的必要條件，提示七氟烷可能通過上調NRF2 的表達，發揮腎保護作用。GUAN 等［27］研究發現，七氟烷能明顯降低小鼠血清肌酐、尿素氮水平，抑制細胞凋亡，降低腎組織丙二醛含量，升高SOD水平，下調腎組織中微小RNA-374b-5p（miR-374b-5p）的表達。表明七氟烷通過抑制miR-374b-5P 的表達，促進肌細胞增強因子2D（MEF2D）的表達，激活分泌型糖蛋白/β-連環蛋白（Wnt/β-catenin）通路，從而減輕RIRI。XU 等［28］也發現，七氟烷通過下調瞬時受體電位M7 通道（TRPM7）的表達，參與了大鼠RIRI 的保護作用。ZHENG 等［29］在腎I/R 前對WT1和缺氧誘導因子2α（HIF-2α）基因敲除小鼠進行七氟烷預處理，研究結果表明HIF-2α 可能參與了七氟烷對RIRI的治療作用。

以上研究表明七氟烷通過激活Wnt/β-catenin通路，上調NRF2、HIF-2α 和MEF2D 的表達，下調AP-1、NF-κB、TRPM7 和miR-374b-5p 的表達，從而抑制炎癥反應、細胞凋亡、氧化應激來減輕RIRI。

7 異氟烷

異氟烷是一種常用的吸入麻醉劑，適用于全身麻醉誘導以及維持麻醉，也具有一定抗RIRI 作用。QIN 等［30］采用大鼠右腎切除，左腎動脈阻斷45 min后再灌注3 h 方法制備大鼠I/R 模型。研究發現異氟烷降低了血清肌酐、尿素氮、胱抑素C、TNF-α、IL-6 水平及腎組織丙二醛含量和組織學評分，提高了血清IL-10 水平和組織SOD 活性。表明異氟烷通過減輕炎癥反應，提高抗氧化能力從而減輕大鼠RIRI。SU 等［31］也發現，異氟烷通過抑制腎臟促炎反應從而減輕RIRI。LIANG 等［32］研究發現，異氟烷預處理抑制了腎臟NF-κB 的激活，導致腎臟和循環中促炎分子（高遷移率族蛋白框1、IL-1β 和TNF-α）水平下降，另外，異氟烷預處理大鼠Bcl-2/Bax值升高，Caspase-3 裂解減少。表明與臨床相關濃度的異氟烷預處理通過抑制腎臟炎癥反應和細胞凋亡從而減輕RIRI。張瑜等［33］通過制作糖尿病大鼠RIRI模型，研究發現異氟烷預處理可降低大鼠血清肌酐和尿素氮水平，顯著下調TNF-α和NF-кB的表達，抑制腎小管上皮細胞壞死和凋亡，該研究也表明異氟烷可通過減輕腎臟炎癥和抑制腎小管上皮細胞壞死和凋亡發揮其腎保護作用。

以上研究表明異氟烷通過提高腎臟抗氧化能力、減輕炎癥反應和細胞凋亡來減輕RIRI。其具體機制有待進一步研究。

8 地氟烷

地氟烷是一種具有麻醉深度精準可控，誘導蘇醒速度快，蘇醒質量高等優點的第三代鹵素類吸入麻醉藥。地氟烷和七氟烷與異氟烷一樣，在一定麻醉深度范圍內可減輕RIRI。ZHENG等［34］研究發現，地氟烷預處理RIRI 大鼠血清肌酐、尿素氮含量降低，過氧化物相關因子（丙二醛、髓過氧化物酶和一氧化碳）含量降低，抗氧化相關因子（還原型谷胱甘肽、SOD、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶）含量升高，核因子E2 相關因子2-kelch 樣ECH 連接蛋白1-抗氧化反應元件（Nrf2-Keap1-ARE）相關蛋白Nrf2、NADPH 醌氧化還原酶1、血紅素氧合酶1 和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶含量升高。表明地氟烷可通過激活Nrf2-Keap1-ARE 信號通路，調控氧化應激、炎癥反應、細胞凋亡，從而減輕大鼠RIRI。

9 其他麻醉藥物

目前臨床普遍使用的瑞馬唑侖、艾司氯胺酮既有助于維持循環穩定，也具有潛在抗炎作用。WANG 等［35］研究表明，艾司氯胺酮可通過激活腦源性神經營養因子/酪氨酸激酶受體B信號通路，抑制NF-κB通路，發揮抗炎作用。段梅等［36］研究發現，瑞馬唑侖對I/R 損傷腦組織具有保護作用，其保護機制可能與NF-κB 抗炎通路相關。瑞馬唑侖、艾司氯胺酮是否能減輕RIRI，有待進一步研究。

綜上所述，RIRI 的發生機制較為復雜，是圍手術期AKI 發生的重要機制，部分圍手術期麻醉藥物如丙泊酚、右美托咪定、瑞芬太尼、七氟烷等可以通過減少炎癥因子產生、調節信號傳導通路等途徑減輕RIRI，但尚缺乏臨床研究。因此如何科學選擇與使用麻醉藥物以減輕圍手術期RIRI，仍需進一步研究。