睡眠剝奪致抑郁發生的神經炎癥機制研究進展

趙春麗，魏飛，崔博

1 濱州醫學院公共衛生學院，山東 煙臺 264003；2 軍事科學院軍事醫學研究院環境醫學與作業醫學研究所

睡眠是包括人類在內的許多動物的共有特征，規律的睡眠對于維持免疫穩態至關重要。然而，不論人類還是動物，都面臨著不同程度的睡眠缺失現象。調查顯示，全球約27%的人存在睡眠問題［1］。睡眠剝奪是指個體睡眠時間不足，無法滿足其睡眠需求［2］。睡眠剝奪已成為威脅世界公眾健康的突出問題，生活習慣、工作安排或睡眠障礙等都有可能導致睡眠剝奪的發生。研究證實，睡眠剝奪會對情緒造成不利影響，早期的睡眠問題高度預示未來可能出現的情緒和行為問題，特別是與抑郁密切相關的問題［3］。睡眠剝奪會導致免疫反應失調，促炎信號增加，誘發神經炎癥。炎癥假說已作為連接睡眠剝奪和抑郁癥的潛在機制。本文對睡眠剝奪致抑郁發生的神經炎癥機制進行綜述。

1 睡眠剝奪與抑郁的關系

1.1 流行病學調查 長期睡眠剝奪或慢性睡眠異常是重度抑郁癥發生的危險因素。抑郁主要表現為情緒低落、興趣減低、思維遲緩、飲食和睡眠障礙等癥狀。在工業化國家，有75%的勞動力從事輪班工作和夜間工作，輪班或夜班工作通常會減少睡眠時間，并擾亂晝夜節律。研究表明，長期處于睡眠剝奪狀態的人群更有可能患有精神障礙，如躁郁癥、廣泛性焦慮癥，尤其是抑郁癥［4］。無論從臨床醫生抑或患者自身的反饋來看，抑郁癥與睡眠問題通常是相互關聯的。據世界衛生組織的統計數據顯示，全世界有超過3.5 億人受抑郁癥困擾，預計到2030 年抑郁癥將成為全球疾病負擔第一位的疾病［5］。臨床和流行病學證據表明，睡眠剝奪和抑郁共病，有睡眠問題的群體比正常睡眠群體患抑郁癥或焦慮癥的風險更高［6］。抑郁癥是常見的精神疾病之一，終生患病率約為16%［7］。在許多情況下，抑郁癥的主要癥狀之一便是睡眠不足。睡眠剝奪作為一種壓力源，可以導致不良的情緒后果。據一項大規模的社區隊列研究表明，睡眠不足會增加患重度抑郁癥的風險［8］。另一項關于青少年睡眠剝奪與抑郁之間的前瞻性研究發現，睡眠剝奪與青少年人群中抑郁癥增加之間存在性別特異性聯系，其中年輕女性患抑郁癥的風險更高［9］。

1.2 基礎研究 抑郁的病理特征包括內側前額葉皮層和海馬體體積縮小，小膠質細胞及星形膠質細胞結構和功能異常，以及廣泛的炎癥。動物研究的數據表明，睡眠剝奪會逐漸引起神經內分泌應激系統、5-羥色胺能神經傳遞、神經發生和神經元可塑性的改變，這與抑郁癥患者的報告非常相似［10］。PENG 等［11］研究發現，母鼠在懷孕不同階段的睡眠不足會顯著增加后代的抑郁和焦慮，并嚴重影響它們的空間學習和記憶能力。這些行為變化可能與海馬體中興奮性突觸傳遞和長時程增強作用的損傷有關。WANG 等［12］發現，若將小鼠進行5 d 的快速眼動睡眠剝奪，會導致小鼠出現延遲抑郁樣行為，該表現可能與杏仁核中單胺氧化酶A 表達增加有關。MA 等［13］研究發現，長達7 d 的慢性異相睡眠剝奪后，大鼠會表現出抑郁樣行為，此外，還出現炎癥細胞因子異常和腸道微生物變化。XING等［14］發現，對大鼠進行為期3 d的睡眠剝奪可誘發抑郁樣行為，并破壞血腦屏障（BBB）的完整性，促進小膠質細胞活化及促炎細胞因子水平升高。

2 睡眠剝奪與神經炎癥的關系

睡眠剝奪可能通過增加促炎細胞因子直接導致神經炎癥，或通過激活小膠質細胞和改變星形膠質細胞神經元信號傳導從而導致谷氨酸興奮性毒性和神經元損傷來間接導致神經炎癥。神經炎癥引起的免疫系統變化以及涉及情緒調節的大腦區域的改變，在重度抑郁癥的病理生理學中具有核心作用［15］。睡眠剝奪后，免疫細胞產生大量細胞因子，這些細胞因子通過體液、神經和細胞通路與大腦相互作用，形成腦細胞因子網絡。大腦和外周之間的雙向聯系使大腦能夠調節炎癥活動，而炎癥活動則反過來影響大腦中的神經過程并改變睡眠［16］。

睡眠剝奪是一種引起炎癥反應和神經精神疾病的壓力形式，可導致下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸和交感神經系統通路的過度激活，促炎細胞因子活性增加［17］。睡眠剝奪后，機體會累積活性氧、腺苷和神經內分泌激素等物質，這些物質可以協同作用，誘導促炎介質的表達，進而引發炎癥反應，進一步擾亂時鐘基因、代謝、免疫和應激反應基因表達的晝夜節律性［18］。睡眠剝奪會激活交感神經系統和β-腎上腺素能信號，導致神經炎癥介質的釋放并激活核因子κB（NF-κB）介導的炎癥反應。NF-κB 通過激活炎癥基因來增加炎癥細胞因子［白細胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等］的表達，這些炎癥細胞因子與抑郁癥的發生高度相關［19］。

3 睡眠剝奪通過神經炎癥介導抑郁發生的潛在機制

3.1 激活NF-κB NF-κB 可以誘導多種促炎基因的表達，包括編碼細胞因子和趨化因子的基因，同時還參與炎癥小體調節。此外，NF-κB 在調節先天免疫細胞和炎癥T 細胞的存活、活化和分化方面扮演著重要角色。因此，NF-κB 活化失調會導致多種炎癥性疾病的發生［20］。睡眠剝奪時，導致NF-κB 激活的潛在信號包括腺苷水平升高、氧化應激、代謝改變（肥胖和胰島素敏感性降低），生物鐘蛋白異常表達以及交感神經活性增加［21］。JHAVERI等［22］針對NFκB 基因敲除小鼠的研究表明，NF-κB 參與了自發睡眠和睡眠反應。NF-κB 進入細胞核并參與調節睡眠、晝夜節律和免疫的分子的轉錄，包括IL-1β 和TNF-α。TNF-α 和IL-1β 受體通過配體激活導致NF-κB轉錄。NF-κB的激活是通過細胞內核因子κB抑制蛋白（I-κB）激酶復合體的磷酸化過程實現的。I-κB 磷酸化誘導I-κB 泛素化和降解，從而使NF-κB移位到細胞核內，促使調節睡眠的炎癥因子的轉錄［23］。鑒于NF-κB在炎癥性疾病病理生理學中的作用，其在睡眠剝奪下的激活可能是抑郁發病的重要途徑之一。

3.2 誘導IL-1β 表達 白細胞介素1家族成員在免疫反應、炎癥和睡眠中發揮重要作用。其中，IL-1β是一種促進神經炎癥的細胞因子，在先天免疫反應中合成和分泌。睡眠剝奪增加了包括兔子、貓、猴子、小鼠、大鼠和人類在內的皮層和其他幾個腦區IL-1β mRNA和蛋白表達水平［24］。LI等［25］研究發現，降低海馬體中的IL-1β 表達能夠顯著減輕脂多糖誘導的小鼠記憶缺陷、焦慮和抑郁樣行為，并改善其誘導的神經炎癥反應。MUELLER 等［26］發現，睡眠剝奪持續超過2 d 會顯著抑制成年大鼠和小鼠海馬區的細胞增殖和神經發生。神經發生受損可能是睡眠剝奪相關情緒影響的基礎，抑郁癥與海馬區功能受損和形態改變有關。睡眠剝奪可以通過誘導IL-1β的表達來刺激HPA 軸分泌過多的皮質激素，抑制海馬區細胞增殖和神經發生，進而引起與抑郁癥患者相似的癥狀和病理表現［27］。

3.3 促進TNF-α 表達 TNF-α 是腫瘤壞死因子家族中被廣泛研究的成員之一，具有完善的睡眠調節功能。TNF-α 是一種多功能細胞因子，由大多數有核細胞產生，包括神經元細胞和神經膠質細胞。TNF-α 不僅參與機體的炎癥反應和免疫調節，還能調控細胞增殖和分化等過程［28］。TNF-α作為一種重要的促炎介質，在機體免疫-炎癥協調的信號網絡調節中起著關鍵作用。在大鼠皮層、海馬體和下丘腦中的TNF-α 蛋白水平在光照開始時較高，此外，TNF-α 可以抑制晝夜節律運動輸出周期故障基因-腦和肌肉芳香烴受體核轉運樣蛋白1基因誘導的時鐘基因啟動子的激活，這表明晝夜節律可以通過TNF-α進行調節［29］。在嚙齒動物中，急性睡眠剝奪或長期睡眠限制會增加皮層、海馬體和腦干中TNF-α的表達［30］。CHENG 等［31］研究發現，TNF-α 可增加伴有抑郁行為的BBB 的通透性。BBB 功能障礙會加速炎癥介質和外周免疫細胞滲透至中樞神經系統導致行為異常和情緒障礙。采用不同抗炎或免疫調節藥物治療可改善抑郁患者的癥狀。臨床試驗已證實了抗TNF-α 化合物在抑郁治療方面的有效性，選擇性TNF-α拮抗劑如英夫利昔單抗和依那西普在特定亞組患者中顯示出良好的抗抑郁作用［32］。

3.4 促進炎癥小體活化 NOD 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）炎癥小體是神經炎癥的關鍵因素，它能夠激活半胱氨酸蛋白酶1（Caspase-1）產生炎癥因子，如IL-1β。LI 等［33］研究發現，每天6 h持續3 周的睡眠剝奪會促進NLRP3 炎癥小體的激活，并增加星形膠質細胞中IL-1β 和白介素18 的分泌，這兩種促炎細胞因子參與神經免疫調節。在重度抑郁癥患者和抑郁癥嚙齒動物模型中，NLRP3、Caspase-1和IL-1β的水平會增加。此外，抑制NLRP3炎癥小體可以改善抑郁癥小鼠模型的抑郁樣行為［34］。MCC950 作為NLRP3炎癥小體的有效特異性抑制劑，可以通過靶向作用于NLRP3 來逆轉睡眠剝奪誘導的神經炎癥和小膠質細胞活化［35］。慢性睡眠剝奪通過選擇性下調星形膠質細胞5-羥色胺受體2B，刺激嘌呤能離子通道型受體7 增加NLRP3 炎癥小體活化，進而導致抑郁樣行為。抗抑郁藥氟西汀可以增加信號轉導及轉錄激活蛋白3 的活性，同時抑制NLRP3 炎癥小體的激活，避免睡眠剝奪所引發的神經毒性［36］。

綜上所述，睡眠剝奪能夠激活各種炎癥介質，誘發神經炎癥，進而影響機體的情緒，這可能是導致抑郁發生與發展的重要機制之一。因此，深入研究神經炎癥相關機制對抑郁的防治至關重要。為降低炎癥反應，可以采用相應的抗炎藥物來抑制炎癥介質的激活。這可能是未來應對因睡眠剝奪導致免疫功能受損進而出現抑郁的方法之一。此外，需要重點關注疾病預防，強調正確的睡眠認知，并制定合理的睡眠指導方針以規范睡眠時間，從而降低抑郁的發病風險。